La causa de la enfermedad de Alzheimer era supuestamente simple. Las proteínas destrozadas se agregan en marañas y grupos. Estos grupos abruman a las neuronas. Las neuronas pierden su función y finalmente mueren, lo que lleva a problemas cognitivos que son el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer .
Pero este dogma central es solo una fracción de la historia.
Este mes, dos estudios ampliaron el alcance, adoptando un enfoque ligeramente diferente para comprender el trastorno que debilita la mente. Un estudio , dirigido por la Dra. Melanie Meyer-Luehmann de la Universidad de Friburgo en Alemania, descubrió sorprendentemente que un aliado de larga data en la batalla contra los grupos de proteínas amiloides, las células de microglía, puede promover la propagación de la proteína tóxica a través de las regiones cerebrales no afectadas. En los ratones, la microglía “sembró” placas de amiloide en células de donantes sanas, esparciendo los grupos como un incendio forestal en regiones previamente no afectadas.
Otro estudio descartó por completo la hipótesis del amiloide. Buscando en una base de datos de tratamientos aprobados por la FDA, el equipo del Dr. Yadong Huang en los Institutos Gladstone tropezó con un fármaco de hace décadas que revierte los síntomas del Alzheimer en ratones y células humanas en placas de Petri. Al extraer datos de salud de personas mayores de 65 años que toman regularmente el medicamento, el equipo descubrió que esta población tenía hasta un 75 por ciento menos de probabilidades de ser diagnosticada con Alzheimer.
¿El giro? El fármaco, bumetanida, es una potente “pastilla para eliminar el agua” que deshidrata el cuerpo, algo que aparentemente no tiene nada que ver con las placas amiloides. Sin embargo, en ratones modificados genéticamente propensos a la enfermedad de Alzheimer, el fármaco redujo el tamaño de las placas y mejoró la función cerebral.
“Hay muchos cambios celulares y moleculares en los pacientes con enfermedad de Alzheimer además de las placas, pero generalmente no hablamos de ellos”, dijo Huang a STAT News .
Por ahora, los estudios son solo en ratones o células humanas. Ninguno de los dos discute el dogma central de que las proteínas amiloides son las culpables. Pero también se unen al reciente renacimiento de tener una visión más amplia del Alzheimer.
Ya es hora. Desde principios de los 90, el desarrollo de fármacos para el Alzheimer a menudo se ha denominado el ” cementerio de los sueños “, en el que fármacos inicialmente prometedores en modelos animales se estrellan y se queman cuando se prueban en pacientes.
Al ampliar nuestra visión, “vería esto mucho más como una indicación de un repertorio de vías que no se han investigado adecuadamente”, dijo el Dr. Jeffrey Cumming de la Universidad de Nevada Las Vegas, que no participó en ninguno de los estudios.
El enigma amiloide
El Alzheimer no tiene cura. Pero tenemos una pista de lo que le hace al cerebro.
Al estudiar ratones modificados genéticamente para tener Alzheimer, los científicos han encontrado grupos de proteínas amiloides que se acumulan cada vez más en el exterior de las células. Un proceso similar ocurre dentro de las neuronas con una proteína diferente, tau. Juntos, abruman el sistema de eliminación de desechos de una neurona. Al igual que los botes de basura llenos en exceso que comienzan a apestar en pleno verano, estos grupos de proteínas crean un ambiente tóxico que eventualmente conduce a neuronas que funcionan mal.
Pero esa simple historia se vuelve extraña. Por un lado, los grupos de proteínas amiloides tienden a propagarse como virus. En muchos casos, siguen una trayectoria aproximada, pero similar, ya que infectan diferentes regiones del cerebro, como si navegaran con una dirección celular de Google Maps. Por otro lado, los tratamientos destinados simplemente a reducir la cantidad de grumos de amiloide han fracasado en su mayoría. ¿Una excepción? Aduhelm de Biogen, que fue aprobado por la FDA este verano y eliminó los grumos, pero con un impacto marginal en la cognición de los pacientes.
Claramente, falta algo.
Entra Microglia
Como otras partes de nuestro cuerpo, el cerebro tiene un sistema inmunológico prominente. En la parte superior de la línea están las células de microglía, que generalmente permanecen inactivas pero se activan cuando detectan un invasor, ya sean bacterias, virus o grupos de proteínas enredados.
Una vez activadas, estas células, con un cuerpo robusto y ramas encogidas por todo el cuerpo como una estrella de la mañana, se unen para formar una barrera. Como una valla de alambre, la barrera impide que las placas amiloides se propaguen por el cerebro a medida que la microglía las engulle.
“Estos procesos de defensa celular han coronado a la microglía como quizás el tipo de célula más importante” en el control de las proteínas amiloides, dijeron Yun Chen y el Dr. Marco Colonna de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, que no participaron en el estudio.
Sin embargo, como muestra el nuevo estudio de Meyer-Luehmann, tienen un lado oscuro. Aquí, el equipo trasplantó células nerviosas embrionarias sanas en los cerebros de ratones jóvenes que fueron modificados genéticamente para ser más susceptibles a la enfermedad de Alzheimer. Solo un mes después del trasplante, el tejido sano recién injertado comenzó a mostrar signos de placas amiloides. Estos depósitos aumentaron con el tiempo.
¿Pero por qué? Profundizando, el equipo descubrió que el culpable era la microglía. Estas células tienen hambre; felizmente masticarán y eructarán todo lo que sea tóxico en el medio ambiente para proteger el cerebro. Es decir, hasta que, como después de una gran cena de acción de gracias, se sienten abrumados. Sin “digerir” completamente el alimento amiloide, las células pueden viajar a otras regiones del cerebro para “sembrar” las proteínas tóxicas.
Por ahora, los autores aún no comprenden qué provoca que la microglía disemine el amiloide por el cerebro como un portador viral. Parte de esto podría deberse al trauma causado por el trasplante, que proporciona una misteriosa señal secundaria que activa el lado oscuro de la célula.
Lo que está claro es que, contrariamente a la creencia popular, las microglías no son únicamente protectoras. En cambio, actúan como agentes dobles. El IRF8 parece ser la clave: la eliminación genética de la proteína frenó la propagación de las semillas amiloides, al tiempo que mantuvo la capacidad de la microglía para engullir los grumos existentes.
“[Los autores] han expuesto un lado enigmático de la microglía”, dijeron Chen y Colonna.
Por ahora, nadie puede adivinar cuánto nos cruza el sistema de defensa del cerebro en el Alzheimer a medida que avanza la enfermedad. Pero, dijeron los autores, si podemos entender por qué tienen dos caras, una que lucha contra las placas amiloides, en lugar de otra que les ayuda, podríamos reforzar sus poderes para comer placa y mantener a raya su lado oscuro.
¿Un cambio de paradigma?
En otro estudio , Huang y sus colegas adoptaron un enfoque de big data, eludiendo la historia del amiloide, aunque sin cambiarla, mientras buscaban otras posibles alteraciones genéticas en el Alzheimer. Uno de los mayores factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer es un gen llamado APOE4. Los portadores de dos copias del gen tienen 10 veces más riesgo de contraer el trastorno que el Joe promedio, y un ensayo de terapia génica busca una solución genética.
El equipo de Huang decidió neutralizar APOE4 con medicamentos. Su salsa especial es la reutilización de medicamentos: buscar entre los medicamentos aprobados por la FDA existentes para ver si pueden ayudar a la enfermedad de Alzheimer de alguna manera, incluso cuando esos medicamentos no se crearon originalmente para la enfermedad.
Primero examinaron cómo APOE4 cambia los patrones de expresión genética de una célula y luego los compararon con personas que no portan la mutación. Aprovechando un banco de datos de más de 1300 medicamentos, luego identificaron candidatos para restaurar los patrones genéticos a su estado normal y saludable.
¿El resultado? Bumetanida, una potente pastilla para eliminar el agua aprobada por la FDA en la década de 1980. Cuando se administró a ratones envejecidos, de unos 60 años en la edad humana, modificados genéticamente para tener dos copias de APOE4, el fármaco aumentó el rendimiento en las pruebas de memoria y cognitivas. En otro experimento, el fármaco también mejoró los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, incluidos menos grupos de amiloide, en ratones con dos predisposiciones genéticas al trastorno.
Si bien la bumetanida se ha utilizado de forma no indicada para la epilepsia y otros trastornos cerebrales, es una opción nueva (y un poco extraña) para la enfermedad de Alzheimer. Elimina las placas amiloides en modelos de ratón, lo que sugiere que, sin embargo, funciona para hacerlo (los científicos aún no lo saben) aprovecha la hipótesis amiloide, solo que de una manera completamente inesperada.
Juntos, los dos estudios muestran enfoques diferentes pero convergentes. Uno comienza con teorías biológicas para analizar la reacción del cerebro al Alzheimer, buscando células distintas de las neuronas que podrían conducir a nuevos tratamientos. El otro trabaja con medicamentos que ya tenemos, usando pantallas computacionales, para encontrar candidatos previamente ignorados, mientras genera nuevas hipótesis para probar en el laboratorio.
Por ahora, estos resultados se encuentran en ratones, no en hombres, y muchos fármacos no han logrado cerrar la brecha. Pero lo que está cada vez más claro es que el Alzheimer es una bestia de múltiples cabezas.
“Estos resultados sugieren que para tratar la enfermedad de Alzheimer probablemente no deberíamos apuntar solo a uno o dos, sino a múltiples genes y múltiples vías involucradas en la enfermedad”, dijo Huang.
Fuente:
Fan, S. (2021b, noviembre 30). Decades-Old «Water Pill» Opens New Avenues for Alzheimer’s Treatment. Singularity Hub. Recuperado 30 de noviembre de 2021, de https://singularityhub.com/2021/11/30/decades-old-water-pill-opens-new-avenues-for-alzheimers-treatment/