CRISPR ha revolucionado la ingenier\u00eda del genoma, pero el tama\u00f1o de sus componentes de edici\u00f3n de genes moleculares ha limitado sus usos terap\u00e9uticos hasta ahora.\u00a0Ahora, un tr\u00edo de nuevos art\u00edculos de investigaci\u00f3n detallan versiones compactas de la herramienta de edici\u00f3n de genes que podr\u00edan expandir significativamente sus aplicaciones.<\/span><\/p>\n

Si bien hemos podido editar genomas desde la d\u00e9cada de 1990, la introducci\u00f3n de CRISPR en 2015 transform\u00f3 el campo gracias a su flexibilidad, simplicidad y eficiencia.\u00a0La tecnolog\u00eda se basa en un sistema inmunol\u00f3gico rudimentario que se encuentra en microbios que combina\u00a0fotograf\u00edas gen\u00e9ticas de virus<\/a>\u00a0con una enzima llamada Cas9 que los caza y corta su ADN.<\/span><\/p>\n

Este sistema se puede reutilizar reemplazando el c\u00f3digo gen\u00e9tico viral con cualquier secuencia que desee editar y cortando con precisi\u00f3n el ADN en esa ubicaci\u00f3n.\u00a0Sin embargo, un problema sobresaliente es que el gran tama\u00f1o f\u00edsico del sistema dificulta la entrega eficaz a las c\u00e9lulas.<\/span><\/p>\n

Los vectores virales adenoasociados (AAV), que son virus peque\u00f1os no pat\u00f3genos que pueden reutilizarse para inyectar c\u00f3digo gen\u00e9tico en las c\u00e9lulas, son el sistema de administraci\u00f3n est\u00e1ndar de oro para las terapias g\u00e9nicas in vivo.\u00a0Producen poca respuesta inmune y han recibido la aprobaci\u00f3n de la FDA para uso terap\u00e9utico, pero su peque\u00f1o tama\u00f1o dificulta su uso para administrar CRISPR.<\/span><\/p>\n

Ahora, sin embargo, tres art\u00edculos de investigaci\u00f3n publicados la semana pasada muestran que una familia de peque\u00f1as prote\u00ednas Cas derivadas de arqueas son lo suficientemente peque\u00f1as como para caber en los AAV y pueden editar el ADN humano.<\/span><\/p>\n

La prote\u00edna Cas9 m\u00e1s utilizada proviene de la bacteria Streptococcus pyogenes, que tiene 1.368 amino\u00e1cidos de longitud.\u00a0Cuando se combina con la secuencia de ARN necesaria para guiarlo hacia su objetivo, es demasiado grande para caber en un AAV.\u00a0Y aunque puede\u00a0entregarlos por separado,<\/a>\u00a0esto reduce significativamente la eficiencia, ya que no puede garantizar que cada celda reciba ambos.<\/span><\/p>\n

Pero existe una diversidad considerable en las prote\u00ednas utilizadas en los sistemas CRISPR naturales, por lo que los investigadores han estado examinando el mundo microbiano en busca de alternativas m\u00e1s peque\u00f1as.<\/span><\/p>\n

Dos candidatos prometedores son las prote\u00ednas Cas9 de Staphylococcus aureus y Streptococcus thermophilus, que tienen 1.053 y 1.121 amino\u00e1cidos de longitud, respectivamente.\u00a0Su tama\u00f1o relativamente m\u00e1s peque\u00f1o permite empaquetarlos en un AAV junto con su ARN gu\u00eda.<\/span><\/p>\n

Dicho esto, incluso estas dos alternativas m\u00e1s peque\u00f1as pueden no ser lo suficientemente peque\u00f1as.<\/span><\/p>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os,\u00a0las capacidades de CRISPR se han expandido significativamente<\/a>\u00a0, pasando de simplemente cortar un solo gen a insertar genes, intercambiar letras de ADN o apuntar a m\u00faltiples sitios a la vez.\u00a0Todo esto requiere que se entregue mucho m\u00e1s material gen\u00e9tico en la c\u00e9lula, lo que descarta los AAV.<\/span><\/p>\n

Sin embargo, otra familia de prote\u00ednas conocida como Cas12f ha llamado la atenci\u00f3n por sus diminutas proporciones, generalmente entre 400 y 700 amino\u00e1cidos, pero no se sab\u00eda si se las pod\u00eda convencer para que actuaran fuera de los microbios.<\/span><\/p>\n

Ah\u00ed es donde\u00a0entran\u00a0los art\u00edculos de la semana pasada, publicados en\u00a0Nature Biotechnology<\/a>\u00a0<\/em>y\u00a0Nature Chemical Biology<\/a><\/em>\u00a0. Los cient\u00edficos demostraron que las prote\u00ednas de esta familia podr\u00edan empaquetarse dentro de los AAV junto con su ARN gu\u00eda y entregarse a las c\u00e9lulas humanas para realizar ediciones efectivas.<\/span><\/p>\n

Un tercer art\u00edculo en\u00a0Molecular Cell<\/a><\/em>\u00a0utiliz\u00f3 la ingenier\u00eda de prote\u00ednas para transformar una prote\u00edna Cas12f que no parec\u00eda funcionar en c\u00e9lulas de mam\u00edferos en una que s\u00ed lo hizo.\u00a0Si bien el equipo en realidad no prob\u00f3 si pod\u00edan administrar la prote\u00edna utilizando AAV, demostraron que era lo suficientemente peque\u00f1a, incluso cuando se combinaba con una variedad de herramientas avanzadas como los editores principales y b\u00e1sicos.<\/span><\/p>\n

Estos avances podr\u00edan proporcionar un impulso significativo a las terapias in vivo.\u00a0CRISPR administrado por nanopart\u00edculas de l\u00edpidos, el mismo mecanismo utilizado en las vacunas de ARNm, ya se est\u00e1\u00a0abriendo camino en la cl\u00ednica<\/a>\u00a0, pero este enfoque es significativamente menos eficiente que los AAV.<\/span><\/p>\n

Sin embargo, estos son todav\u00eda estudios en una etapa muy temprana y, a pesar del rendimiento de edici\u00f3n prometedor, se necesitar\u00e1 mucha m\u00e1s investigaci\u00f3n para caracterizar adecuadamente las capacidades y los perfiles de seguridad de estas nuevas prote\u00ednas.\u00a0Sin embargo, si resultan ser tan efectivos como el sistema CRISPR original, podr\u00edan expandir dr\u00e1sticamente el alcance de las terapias potenciales.<\/span><\/p>\n

Fuente:\u00a0<\/span><\/p>\n

Gent, E. (2021b, septiembre 4). New Mini-CRISPR Systems Could Dramatically Expand the Scope of Gene Therapy. Recuperado 6 de septiembre de 2021, de https:\/\/singularityhub.com\/2021\/09\/05\/new-mini-crispr-systems-could-dramatically-expand-the-scope-of-gene-therapy\/<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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