Dos estudios dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos) proporcionan una imagen radicalmente nueva de c\u00f3mo las c\u00e9lulas bacterianas reparan continuamente secciones da\u00f1adas en su ADN.<\/p>\n
Los trabajos, publicados en l\u00ednea en las revistas \u2018Nature\u2019 y \u2018Nature Communications\u2019, giran en torno a la delicadeza de las mol\u00e9culas de ADN, que son vulnerables a los da\u00f1os provocados por los subproductos reactivos del metabolismo celular, las toxinas y la luz ultravioleta. Dado que el ADN da\u00f1ado puede dar lugar a cambios perjudiciales en el c\u00f3digo del ADN (mutaciones) y a la muerte, las c\u00e9lulas evolucionaron para tener maquinarias de reparaci\u00f3n del ADN.<\/p>\n
Sin embargo, una de las principales cuestiones sin resolver en este campo es c\u00f3mo estas maquinarias buscan y encuentran r\u00e1pidamente tramos raros de da\u00f1o en medio de los \u00abvastos campos\u00bb de ADN no da\u00f1ado.<\/p>\n
Estudios anteriores hab\u00edan descubierto que un importante mecanismo de b\u00fasqueda -la reparaci\u00f3n acoplada a la transcripci\u00f3n o TCR- se basa en la ARN polimerasa, la gran m\u00e1quina proteica (complejo) que se mueve a lo largo de la cadena de ADN, leyendo el c\u00f3digo de \u00abletras\u00bb del ADN mientras transcribe las instrucciones en mol\u00e9culas de ARN, que luego dirigen la construcci\u00f3n de prote\u00ednas. Sin embargo, los autores del estudio afirman que el mecanismo del TCR no se entend\u00eda bien.<\/p>\n
Trabajos ampliamente aceptados, incluidos los estudios que condujeron a un Premio Nobel en 2015, hab\u00edan argumentado que el TCR desempe\u00f1aba un papel relativamente peque\u00f1o en la reparaci\u00f3n porque depend\u00eda de un factor putativo del TCR que s\u00f3lo hac\u00eda una contribuci\u00f3n marginal a la reparaci\u00f3n del ADN.<\/p>\n
Se supon\u00eda que un proceso paralelo, la reparaci\u00f3n global del genoma (GGR), exploraba y fijaba la mayor parte del ADN independientemente de la transcripci\u00f3n. Se cre\u00eda que ambos procesos preparaban el terreno para la reparaci\u00f3n por escisi\u00f3n de nucle\u00f3tidos (NER), en la que un tramo da\u00f1ado de ADN era cortado y sustituido por una copia exacta.<\/p>\n
Ahora, los dos nuevos estudios coinciden, bas\u00e1ndose en el primer an\u00e1lisis de este tipo sobre la reparaci\u00f3n del ADN en c\u00e9lulas vivas de \u2018E. coli\u2019, en que la mayor parte, si no toda, la NER est\u00e1 acoplada a la ARN polimerasa, que explora todo el c\u00f3digo gen\u00e9tico bacteriano en busca de da\u00f1os.<\/p>\n
\u00abA partir de nuestros resultados, tenemos que replantearnos algunas de las teor\u00edas b\u00e1sicas en el campo de la reparaci\u00f3n del ADN\u00bb, afirma el autor principal del estudio, el doctor Evgeny Nudler, catedr\u00e1tico Julie Wilson Anderson del Departamento de Bioqu\u00edmica y Farmacolog\u00eda Molecular de NYU Langone Health.<\/p>\n
\u00abUna verdadera comprensi\u00f3n de dicha reparaci\u00f3n es un objetivo fundamental en medicina, ya que la mayor\u00eda de los antibi\u00f3ticos y quimioterapias matan a las c\u00e9lulas causantes de enfermedades da\u00f1ando su ADN, y la capacidad de detener las reparaciones har\u00eda a dichas c\u00e9lulas mucho m\u00e1s vulnerables a los f\u00e1rmacos existentes\u00bb, a\u00f1ade Nudler, tambi\u00e9n investigador del Instituto M\u00e9dico Howard Hughes.<\/p>\n
Los estudios anteriores no pudieron captar plenamente la realidad biol\u00f3gica de la NER en las bacterias, dicen los autores actuales, porque utilizaron experimentos que trataban de recrear complejas interacciones proteicas fuera de las c\u00e9lulas vivas.<\/p>\n
Esto llev\u00f3 a definir, por ejemplo, una prote\u00edna llamada Mfd como el actor central de la TCR, incluso cuando se descubri\u00f3 que la mayor parte de la reparaci\u00f3n del ADN proced\u00eda tanto si la Mfd estaba presente como si no. Esto, a su vez, sugiri\u00f3 que la TCR era una v\u00eda de reparaci\u00f3n menor. Tambi\u00e9n se pens\u00f3 que la TCR s\u00f3lo ocurr\u00eda dentro de las regiones del ADN que est\u00e1n altamente transcritas. Se pensaba que las localizaciones gen\u00f3micas poco transcritas, o las partes del genoma supuestamente \u00abno transcritas\u00bb, estaban sujetas a la RGC.<\/p>\n
El estudio publicado en \u2018Nature\u2019 utiliz\u00f3 una tecnolog\u00eda innovadora denominada espectrometr\u00eda de masas de reticulaci\u00f3n (XLMS) para trazar un mapa de las distancias entre las prote\u00ednas unidas qu\u00edmicamente, y determinar as\u00ed las superficies de interacci\u00f3n de los complejos masivos de NER y polimerasa por primera vez mientras se ensamblan en las c\u00e9lulas vivas. A continuaci\u00f3n, el equipo introdujo los datos de la espectrometr\u00eda en simulaciones por ordenador, que culminaron en modelos estructurales realistas.<\/p>\n
En contra del dogma convencional, el estudio descubri\u00f3 que la ARN polimerasa sirve de andamiaje para el ensamblaje de todo el complejo NER, y como principal sensor de las lesiones del ADN. Result\u00f3 que las principales enzimas NER UvrA y UvrB no localizan la mayor\u00eda de las lesiones por s\u00ed solas, sino que la ARN polimerasa las lleva hasta ellas. Este proceso fundamental del TCR es independiente de la Mfd, dicen los autores.<\/p>\n
El segundo estudio, publicado en \u2018Nature Communications\u2019, tambi\u00e9n en c\u00e9lulas vivas, utiliz\u00f3 una tecnolog\u00eda de secuenciaci\u00f3n de alto rendimiento llamada CPD-seq para seguir la aparici\u00f3n de lesiones en el ADN tras la exposici\u00f3n a la luz UV, y la tasa de reparaci\u00f3n con una resoluci\u00f3n de hasta una sola letra (nucle\u00f3tido) en el c\u00f3digo del ADN.<\/p>\n
La CPD-seq demostr\u00f3 que la interferencia en la transcripci\u00f3n bacteriana mediante el antibi\u00f3tico rifampicina paraliza la reparaci\u00f3n en todo el genoma bacteriano. Los resultados del estudio sostienen que la NER est\u00e1 estrechamente acoplada a la transcripci\u00f3n en todo el cromosoma bacteriano, la infraestructura de ADN que alberga todos los genes.<\/p>\n
En otro salto importante, los experimentos demostraron que las c\u00e9lulas bacterianas, ante los da\u00f1os en el ADN, inhiben la acci\u00f3n de la prote\u00edna Rho, la se\u00f1al de terminaci\u00f3n global que indica a la ARN polimerasa que deje de leer. Con las se\u00f1ales de parada desactivadas, las ARN polimerasas segu\u00edan leyendo, llevando las enzimas de reparaci\u00f3n a los da\u00f1os del ADN en cualquier lugar del genoma.<\/p>\n
\u00abTeniendo en cuenta nuestros hallazgos, teorizamos que los eucariotas, incluidas las c\u00e9lulas humanas, tambi\u00e9n utilizan la ARN polimerasa para una reparaci\u00f3n eficiente a nivel global, ya que los complejos TCR bacterianos descritos aqu\u00ed tienen an\u00e1logos humanos\u00bb, dice el co-primer autor del estudio de \u2018Nature\u2019 Binod Bharati, becario postdoctoral en el laboratorio de Nudler.<\/p>\n
\u00abDe cara al futuro, nuestro equipo planea confirmar la presencia del TCR global en las c\u00e9lulas humanas y, si se confirma, explorar si en el futuro la reparaci\u00f3n podr\u00eda potenciarse de forma segura para contrarrestar las enfermedades del envejecimiento\u00bb, a\u00f1ade.<\/p>\n
Fuente: infosalus.com<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Dos estudios dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos) proporcionan una imagen radicalmente nueva de c\u00f3mo las c\u00e9lulas bacterianas reparan continuamente secciones da\u00f1adas en su ADN.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":26800,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[56],"tags":[],"class_list":["post-26799","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ciencia"],"yoast_head":"\n