En esta imagen, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n impulsado por el oncogen KRAS aparece en p\u00farpura.\u00a0Los bi\u00f3logos del MIT han encontrado una nueva forma potencial de tratar este tipo de tumor de pulm\u00f3n, largo tiempo pensado para ser “undruggable”. La droga ya en los ensayos cl\u00ednicos puede ser eficaz en algunos adenocarcinomas agresivos.<\/p>\n
Las mutaciones en el gen KEAP1 podr\u00edan se\u00f1alar el camino para el tratamiento de una forma agresiva de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n que es impulsada por “undruggable” mutaciones en el gen KRAS, de acuerdo con un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT.<\/p>\n
Las mutaciones KEAP1 ocurren junto con mutaciones KRAS en aproximadamente el 17 por ciento de los casos de adenocarcinoma pulmonar.\u00a0Tyler Jacks, director del Instituto Koch para Investigaci\u00f3n Integrativa del C\u00e1ncer del MIT y co-autor principal del estudio, y sus colegas encontraron que las c\u00e9lulas cancerosas con genes KEAP1 que no funcionan tienen hambre de glutamina, un amino\u00e1cido esencial para la s\u00edntesis de prote\u00ednas y el uso de energ\u00eda.\u00a0Al morir de hambre estas c\u00e9lulas de glutamina puede ofrecer una forma de tratar los c\u00e1nceres con KRAS y KEAP1 mutaciones.<\/p>\n
De hecho, los inhibidores basados \u200b\u200ben mol\u00e9culas peque\u00f1as de la glutaminasa, una enzima crucial para el metabolismo de la glutamina, retardaron el crecimiento de las c\u00e9lulas cancerosas y condujeron a tumores m\u00e1s peque\u00f1os en las l\u00edneas celulares de adenocarcinoma pulmonar humano y en tumores en ratones con mutaciones KEAP1.<\/p>\n
El estudio ofrece una manera de identificar a los pacientes de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n que podr\u00edan responder bien a las drogas que bloquean el trabajo de la glutaminasa, dice Rodrigo Romero, estudiante de postgrado del MIT, primer autor del art\u00edculo que aparece en la edici\u00f3n en l\u00ednea del 2 de octubre de\u00a0Nature Medicine<\/em>\u00a0.<\/p>\n “Todas las l\u00edneas celulares que hemos probado que son mutantes KEAP1 -independientemente de su estado KRAS- parecen ser exquisitamente sensibles a los inhibidores de la glutaminasa”, dice Romero, un estudiante graduado en el laboratorio de Jacks, que particip\u00f3 en el MIT Summer Research Program (MSRP) como un estudiante.<\/p>\n Hiperactivaci\u00f3n de la respuesta antioxidante<\/strong><\/p>\n El adenocarcinoma pulmonar representa aproximadamente el 40 por ciento de los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n de los EE.UU., y del 15 al 30 por ciento de esos casos contienen una mutaci\u00f3n KRAS.\u00a0KRAS ha sido “notoriamente dif\u00edcil de inhibir” porque las maneras habituales de bloquear las interacciones de la prote\u00edna KRAS o interferir con los objetivos de la prote\u00edna se han quedado cortos, dice Romero.<\/p>\n Los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n que contienen mutaciones KRAS a menudo albergan otras mutaciones, incluyendo KEAP1, que es el tercer gen m\u00e1s frecuentemente mutado en el adenocarcinoma pulmonar.\u00a0Para averiguar m\u00e1s sobre c\u00f3mo estas co-mutaciones afectan la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, el equipo de investigaci\u00f3n del MIT cre\u00f3 mutaciones KEAP1 en modelos de rat\u00f3n de adenocarcinoma de pulm\u00f3n, utilizando el sistema de edici\u00f3n de genes CRISPR \/ Cas9 para dirigir el gen.<\/p>\n La prote\u00edna KEAP1 normalmente reprime otra prote\u00edna llamada NRF2, que controla la activaci\u00f3n de una respuesta antioxidante que elimina las especies de ox\u00edgeno t\u00f3xico y reactivo de las c\u00e9lulas.\u00a0Cuando los investigadores desactivaron KEAP1 con mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n, NRF2 fue capaz de acumular y contribuir a una “hiperactivaci\u00f3n” de la respuesta antioxidante.<\/p>\n Los adenocarcinomas pulmonares portadores de la mutaci\u00f3n KEAP1 pueden “aprovechar esta hiperactivaci\u00f3n para promover el crecimiento celular o desintoxicar agentes da\u00f1inos intracelulares”, dice Romero.<\/p>\n De hecho, cuando los investigadores examinaron genes dirigidos por NRF2 a trav\u00e9s de una muestra de tumores de adenocarcinoma de pulm\u00f3n humano, concluyeron que la expresi\u00f3n de estos genes era mayor en tumores IV en estadio avanzado y que los pacientes con estos tumores NRF2 peores tasas de supervivencia que otros pacientes con adenocarcinoma de pulm\u00f3n.<\/p>\n Tumores hambrientos de glutamina<\/strong><\/p>\n Romero y sus colegas usaron CRISPR \/ Cas9 para aprender m\u00e1s acerca de otras interacciones gen\u00e9ticas con mutantes KEAP1.\u00a0Su cribado demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n con KRAS y KEAP1 mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n fueron m\u00e1s dependientes que otras c\u00e9lulas en cantidades crecientes de glutamina.<\/p>\n Para saber si este hambre de glutamina podr\u00eda ser una vulnerabilidad terap\u00e9utica, los investigadores probaron dos inhibidores de la glutaminasa contra las c\u00e9lulas cancerosas, incluyendo un compuesto llamado CB-839 que est\u00e1 en ensayos cl\u00ednicos de fase I para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n mutante KRAS.\u00a0CB-839 ralentiz\u00f3 el crecimiento y mantuvo los tumores m\u00e1s peque\u00f1os de lo normal en el adenocarcinoma pulmonar con mutaciones KEAP1, hallaron los investigadores.<\/p>\n Los ensayos cl\u00ednicos de fase I que tratan a los pacientes con adenocarcinoma de pulm\u00f3n mutante KEAP1 con una combinaci\u00f3n de CB-839 y el f\u00e1rmaco de inmunoterapia con c\u00e1ncer nivolumab (Opdivo) tambi\u00e9n est\u00e1n en marcha, dice Romero, quien se\u00f1ala que el estudio MIT podr\u00eda ayudar a identificar pacientes que ser\u00edan buenos candidatos para estos ensayos.<\/p>\n “Tambi\u00e9n hay muchos ensayos cl\u00ednicos que prueban la eficacia de la inhibici\u00f3n de la glutaminasa en una variedad de tipos de c\u00e1ncer, independientemente del estado de KRAS.\u00a0Sin embargo, los resultados de estos estudios a\u00fan no est\u00e1n claros “, dice Romero.<\/p>\n Jacks enfatiza que su laboratorio tiene y continuar\u00e1 estudiando varias mutaciones m\u00e1s all\u00e1 de KEAP1 que pueden cooperar con KRAS en sus modelos de rat\u00f3n de adenocarcinoma de pulm\u00f3n humano.\u00a0“La complejidad del c\u00e1ncer humano puede ser bastante desalentadora”, se\u00f1ala.\u00a0“Las herramientas gen\u00e9ticas que hemos reunido nos permiten crear modelos de muchos subtipos individuales de la enfermedad y de esta manera comenzar a definir las vulnerabilidades explotables de cada uno.\u00a0La sensibilidad observada de los tumores KEAP1 mutantes a los inhibidores de la glutaminasa es un ejemplo importante de este enfoque.\u00a0Habra mas.”<\/p>\n Co-autores en el\u00a0papel de la\u00a0medicina de<\/em>\u00a0la\u00a0naturaleza<\/em>\u00a0incluyen el postdocto anterior del instituto de Koch Thales Papagiannakopoulos, ahora en la universidad de Nueva York, y el profesor del MIT de la biolog\u00eda Matthew Vander Heiden.\u00a0La investigaci\u00f3n fue financiada por la subvenci\u00f3n de apoyo al c\u00e1ncer de Laura e Isaac Perlmutter, los Institutos Nacionales de Salud y la subvenci\u00f3n de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del C\u00e1ncer.<\/p>\n Fuente:<\/strong> MIT<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" En esta imagen, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n impulsado por el oncogen KRAS aparece en p\u00farpura.\u00a0Los bi\u00f3logos del MIT han encontrado una nueva forma potencial de tratar este tipo de tumor de pulm\u00f3n, largo tiempo pensado para ser “undruggable”. 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