Las proteínas que controlan nuestras vidas son como plantas rodadoras. Cada uno tiene una forma única y enredada, con ramas laterales puntiagudas que salpican su superficie. Ocultos en los rincones y grietas están los candados para luchar contra nuestros enemigos más notorios (cáncer, diabetes, infecciones o incluso el envejecimiento) si podemos encontrar la llave adecuada.
Acabamos de recibir un fabricante de llaves universal. En un estudio publicado hoy en Nature , un equipo dirigido por el Dr. David Baker de la Universidad de Washington desarrolló un algoritmo para diseñar pequeñas claves de proteínas que desbloquean esos objetivos desde cero. Lejos de una búsqueda de torre de marfil, el algoritmo abordó uno de los desafíos de descubrimiento de fármacos más difíciles de nuestro tiempo: ¿podemos diseñar fármacos basados únicamente en la estructura de la cerradura de una proteína?
No están hablando de cualquier droga. En lugar de centrarse en moléculas pequeñas, como Tylenol, el equipo centró su atención en moléculas similares a proteínas, denominadas “aglutinantes”. Si bien pueden sonar exóticos, los conoces. Los anticuerpos monoclonales son un ejemplo, que han sido clave para el tratamiento de casos graves de covid-19. También son algunas de nuestras mejores armas contra el cáncer. Pero estos gigantes terapéuticos luchan por hacer túneles en las células, son difíciles de fabricar y, a menudo, son prohibitivamente caros para un uso generalizado.
¿Qué tal una alternativa? ¿Podemos aprovechar el poder de la computación moderna y diseñar medicamentos similares pero más pequeños y simples que sean tan efectivos, si no más?
Según el estudio del equipo de Baker, la respuesta es sí. Al analizar casi medio millón de estructuras de unión candidatas para 12 objetivos de proteínas, el algoritmo cumplió con su tarea, utilizando una potencia computacional mínima en comparación con intentos anteriores y destacando posibles aciertos. También encontró un “código de trucos” que hizo que los aglutinantes fueran más eficientes para atrapar a sus objetivos.
Aquí está el truco: a diferencia de las herramientas anteriores, el software solo necesitaba la estructura de la proteína objetivo para diseñar las “claves” del aglutinante desde cero. Es un enfoque mucho más simple en comparación con los intentos anteriores. Y debido a que las proteínas ejecutan nuestro universo biológico interno, significa que los nuevos creadores de claves de software pueden ayudarnos a descubrir los secretos de la vida molecular de nuestras células e intervenir cuando salen mal.
“La capacidad de generar nuevas proteínas que se unen de forma estrecha y específica a cualquier objetivo molecular que desee es un cambio de paradigma en el desarrollo de fármacos y la biología molecular en general”, dijo Baker.
Aglutinante de proteínas ¿Qué?
Nuestros cuerpos están gobernados por un vasto consorcio de proteínas. Como cortesanas en un salón de baile, cada proteína rebota alrededor de la célula, agarrando temporalmente a otra proteína antes de dejar que encuentren la siguiente. Los emparejamientos específicos pueden lanzar parcelas celulares para desencadenar, o inhibir, procesos celulares dramáticos. Algunos pueden ordenar a una célula que crezca o que desaparezca pacíficamente. Otros pueden convertir una célula en cancerosa o senescente , filtrando químicos tóxicos y poniendo en peligro las células cercanas.
En otras palabras, los apareamientos de proteínas son esenciales para la vida. También son un truco poderoso para la medicina: si cualquier par desencadena una cascada de señales que daña una célula o tejido, podemos diseñar una molécula de “tope de puerta” para romper literalmente el emparejamiento y detener la enfermedad.
¿El problema? Imagínese tratar de separar dos plantas rodadoras entrelazadas que ruedan por una carretera arrojándoles un palo corto pero flexible. Parece una tarea imposible. Pero el nuevo estudio presentó una receta para el éxito: la clave es encontrar dónde separar los dos.
Arriba de la pared
Las proteínas a menudo se describen como cuentas en cadenas que se arrugan en estructuras tridimensionales sofisticadas . Eso no es del todo correcto. Las “perlas” moleculares que componen las proteínas se parecen más a los robots humanoides, con un tronco rígido y extremidades flexibles llamadas “cadenas laterales”.
A medida que se ensambla una proteína, une los componentes del tronco de sus aminoácidos constituyentes en una columna vertebral sólida. Como una bola de hilo peluda, el frizz (cadenas laterales expuestas) cubre la superficie de la proteína. Dependiendo de su posición y la columna vertebral, forman bolsillos a los que un compañero de proteína natural, o un imitador, puede agarrarse fácilmente.
Estudios previos aprovecharon estos bolsillos para diseñar carpetas mímicas. Pero el proceso es computacionalmente pesado y, a menudo, se basa en estructuras de proteínas conocidas, un recurso valioso que no siempre está disponible. Otro enfoque es buscar “puntos calientes” en una proteína objetivo, pero estos no siempre son accesibles para los aglutinantes.
Aquí, el equipo intentó resolver el problema de una manera análoga a los escaladores que intentan escalar una nueva pared. Los trepadores son los aglutinantes, la pared es la superficie de la proteína diana. Mirando hacia arriba, hay muchos puntos de apoyo para las manos y los pies hechos de cadenas laterales y bolsas de proteínas. Pero los más grandes, los “puntos calientes”, no necesariamente pueden retener al escalador en la ruta.
Otro enfoque, explicó el equipo, es trazar un mapa de todas las bodegas, incluso si algunas parecen débiles. Esto abre un nuevo universo de posibles puntos de enlace: la mayoría fallará, pero algunas combinaciones pueden tener un éxito sorprendente. Luego, un subconjunto de estos puntos se desafía con miles de escaladores, cada uno tratando de identificar una ruta prometedora. Una vez que surjan las mejores rutas, una segunda ronda de escaladores explorará estas rutas en detalle.
“Siguiendo esta analogía, ideamos un enfoque de varios pasos para superar” los desafíos anteriores, dijo el equipo.
Para comenzar, el equipo escaneó una biblioteca de posibles columnas vertebrales de proteínas y un conjunto masivo de posiciones de cadenas laterales que pueden unirse a una proteína objetivo.
Los tamaños de muestra iniciales eran enormes. Para cada objetivo surgieron miles de posibles “troncos” de la columna vertebral de la proteína y casi mil millones de posibles “brazos” de la cadena lateral.
Con la ayuda de Rosetta , el programa de mapeo de funciones y estructuras de proteínas que desarrolló el equipo de Baker, el equipo redujo la selección a un puñado de aglutinantes prometedores.
La selección de estos aglutinantes se basa en la “física tradicional” sin recurrir al aprendizaje automático o los poderes de aprendizaje profundo, dijo el Dr. Lance Stewart, director de estrategia y operaciones del Instituto para el Diseño de Proteínas, donde se encuentra el laboratorio de Baker. “Hace que este avance sea aún más impresionante”.
guiando la vida
La siguiente gran pregunta: así se pueden unir los ligantes in silico . Pero, ¿realmente funcionan en las células?
En una prueba de concepto, el equipo eligió 12 proteínas para probar su algoritmo. Entre estos se encontraban proteínas estrechamente relacionadas con el cáncer, la insulina y el envejecimiento. Otro grupo se centró en la lucha contra los patógenos, incluidas las proteínas de superficie en la gripe o el SARS-CoV-2, el virus detrás de Covid-19.
El equipo evaluó entre 15 000 y 100 000 aglutinantes para cada uno de los objetivos proteicos y probó los principales candidatos en la bacteria E. coli . Como era de esperar, los aglutinantes fueron muy eficientes para bloquear sus objetivos. Algunos cortan las señales de crecimiento que pueden conducir al cáncer. Otros apuntaron a una región común de influenza, la gripe, que en teoría podría neutralizar múltiples cepas, allanando el camino para una vacuna universal contra la gripe. Ni siquiera el SARS-CoV-2 se salvó, con los aglutinantes ” ultrapotentes ” que brindan protección contra su invasión en ratones (esos resultados se publicaron anteriormente ).
El estudio mostró que es posible diseñar medicamentos similares a las proteínas desde cero. Todo lo que se necesita es la estructura de la proteína objetivo.
“Las posibilidades de aplicación parecen infinitas”, comentó en Twitter el Dr. Sjors Scheres , jefe conjunto de estudios estructurales en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge, Reino Unido, que no participó en el estudio.
El algoritmo, aunque potente, no es perfecto. A pesar de encontrar millones de aglutinantes potenciales, solo una pequeña fracción de los diseños realmente se adhirió a su objetivo. Incluso los mejores candidatos necesitaban múltiples cambios en su composición de aminoácidos para una unión óptima a un objetivo.
Pero es un trabajo innovador para un campo que podría cambiar fundamentalmente la medicina. Por ahora, el método y el gran conjunto de datos “proporcionan un punto de partida” para descubrir cómo interactúan las proteínas dentro de nuestras células. Estos datos, a su vez, podrían guiar modelos computacionales aún mejores en un círculo virtuoso, especialmente con una dosis adicional de magia de aprendizaje profundo.
“Mejorará aún más la velocidad y la precisión del diseño”, dijo Stewart. Es “un trabajo que ya está en curso en nuestros laboratorios”.
Crédito de la imagen: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine