Los resultados pueden ayudar a los cirujanos a determinar cuándo y cómo tratar los ataques al corazón.
El tiempo es esencial cuando se trata a un paciente que sufre un ataque al corazón. Los cirujanos cardíacos tratan de estabilizar rápidamente el corazón mediante la aplicación de la reperfusión, una técnica que restaura el oxígeno al corazón mediante la apertura de los vasos bloqueados con globos y stents. Mientras que la reperfusión puede restaurar la función cardíaca, tales infusiones repentinas de oxígeno también pueden dañar más severamente las regiones agotadas del corazón.
“Es una espada de doble filo”, dice Anthony McDougal, estudiante graduado en el Departamento de Ingeniería Mecánica del MIT. “El rápido retorno del oxígeno es necesario para que el corazón sobreviva, pero también podría abrumar el corazón”.
Ahora McDougal ha desarrollado un modelo que predice una sola respuesta de la célula del corazón a la disminución de los suministros de oxígeno. Específicamente, evalúa la capacidad de una célula para mantener la producción de ATP – la fuente primaria de combustible de una célula – y permanecer con vida, incluso cuando está cada vez más privado de oxígeno.
El modelo es un primer paso para predecir si las técnicas de reperfusión ayudarán o dañarán aún más el corazón agotado. También puede ayudar a determinar la cantidad óptima de oxígeno a aplicar, dado el grado de deterioro de un corazón.
“Parte de la razón por la que estamos interesados en la reperfusión es que no estamos seguros de cuál es la escala de tiempo durante la cual podemos reintroducir el oxígeno”, dice McDougal. “Si el tejido ha sido privado de oxígeno por más tiempo, corre más riesgo de oxígeno dañar el tejido. Eso se convierte en un problema más a medida que trata de abordar estos problemas, especialmente en las zonas rurales que podrían tener menos acceso a los hospitales.
Los resultados se publican este mes en el Journal of Biological Chemistry. El coautor y asesor de McDougal es C. Forbes Dewey, profesor emérito de ingeniería mecánica e ingeniería biológica.
Cambios de corazón
McDougal y Dewey trataron de rastrear las condiciones metabólicas, productoras de energía dentro de una célula del corazón, ya que se está privando progresivamente de oxígeno. Mientras que algunos científicos han explorado esto a través de varios modelos celulares, la mayoría de esos modelos se han limitado a cortas escalas de tiempo, alrededor de uno a dos minutos después de que las células sanas han sido privadas de oxígeno.
McDougal quería ver cómo cambia una célula cardíaca en una escala de tiempo mucho más larga, para entender cómo el corazón de un paciente puede evolucionar desde el momento en que se convierte en oxígeno privado hasta el punto en que un paciente puede recibir reperfusión.
“Decidimos ver cuál es el estado de la célula hasta el momento de la reperfusión. ¿Cómo le va y cuáles son las principales piezas a considerar cuando comienza a reperfundirla? “, Dice McDougal.
El equipo se centró en modelar el efecto de la disminución de los suministros de oxígeno en las reacciones químicas responsables de la producción de ATP en una célula cardíaca.
McDougal identificó 32 especies moleculares generales implicadas en reacciones en cadena separadas para producir ATP. A continuación, examinó la literatura científica para encontrar ecuaciones enzimáticas que describen cómo funciona cada reacción individual, incluida su dependencia del oxígeno. A continuación, compiló las ecuaciones para las 32 reacciones en un modelo.
“Hubo muchos casos donde tuvo que estimar las tasas de reacción, porque dos papeles diferentes tendrían resultados diferentes, basados en diferentes experimentos con animales o en diferentes condiciones, y tuvo que trabajar hacia atrás para intentar normalizar los resultados para ver qué biológicos Relaciones que podría obtener de ellos que eran significativas “, dice Dewey.
Una vez que compiló todas las ecuaciones en el modelo, McDougal realizó más de 200 simulaciones, para ver cómo la producción total de ATP de una célula cambió a medida que cada reacción de producción de ATP se adaptó a varios niveles de oxígeno a lo largo de varias longitudes de tiempo.
Constante, estable, luego un accidente
Sorprendentemente, las simulaciones del modelo muestran que las células del corazón pueden seguir generando ATP, incluso con niveles de oxígeno tan bajos como 10 por ciento de la concentración óptima en células sanas.
Con un suministro saludable de oxígeno, el ATP se produce a través de la glucólisis, un proceso aeróbico que requiere oxígeno para iniciar una cascada de reacciones químicas que involucran a varias especies moleculares, todo ello terminando en la saludable producción de ATP. Para liberar energía útil, la célula utiliza una enzima para eliminar una molécula de fosfato de la estructura de ATP de tres fosfatos, dejando ADP (difosfato de adenosina) y utilizando el único fosfato para alimentar diversas actividades celulares.
A medida que el suministro de oxígeno cae a un 10%, estas reacciones dependientes del oxígeno producen cada vez menos ATP. Ahí es cuando los procesos de “backup” anaeróbicos se conectan. Por ejemplo, la especie molecular creatina fosfato se combina con una enzima para escindir su grupo de fosfato, uniéndolo a ADP para formar más ATP. Cuando las reservas de fosfato de creatina funcionan bajas, el glucógeno de una célula entra para llenar su papel, manteniendo los niveles de ATP.
“El glucógeno es sólo una gran bola de pelo de glucosa, y en cierto punto, con aún más presión sobre el ATP, la célula puede extraer moléculas individuales de glucosa de esa pelota y convertirla en energía”, dice McDougal.
En resumen, el equipo encontró que, a pesar de que el oxígeno puede ser severamente limitado, las células cardíacas parecen profundizar en sus arsenales de energía para mantener los niveles de ATP y mantenerse vivo.
Sin embargo, eventualmente, cuando el oxígeno se aproxima a cero, incluso las reservas de reserva se cierran, causando que los niveles de ATP se bloqueen, un punto de no retorno para una célula fatigada. Curiosamente, McDougal observó una etapa intermedia, en la cual los niveles de ATP de una célula cardíaca caían pero aún no se habían estrellado.
“Estos son sus casos de cuchillo, donde cualquier pequeña perturbación de la célula podría hacerla espiral y morir, o volver y mantenerse con vida”, dice McDougal.
Por lo tanto, es esencial saber exactamente la cantidad correcta de oxígeno para introducir en las porciones isquémicas del corazón que se encuentran en tales estados precarios. Por ejemplo, en algunos casos, en lugar de introducir una corriente de oxígeno directamente a una región agotada, Dewey dice que los científicos podrían considerar la introducción de pequeñas cantidades de oxígeno en el recién inaugurado recipiente para que pueda difundir lentamente en las áreas lesionadas, sin choque o daño . “Algunos experimentos con animales sugieren que esto podría ser beneficioso”, dice Dewey. “Ahora tenemos un modelo que puede comenzar a evaluar muchos nuevos métodos de tratamiento, buscando aquellos que tienen promesas excepcionales”.
“Esperemos que con el tiempo, podamos crear un mejor mapa de exactamente cuánto oxígeno dar, en qué momento”, agrega McDougal.
Esta investigación fue inicialmente apoyada, en parte, por el programa Singapore-MIT Alliance en Computational and Systems Biology.
Fuente: MIT News