Los investigadores del MIT han demostrado una nueva forma de revertir la pérdida de memoria mediante el bloqueo de una enzima conocida como HDAC2.

MIT estudio sugiere un nuevo enfoque para el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. En los cerebros de los pacientes de Alzheimer, muchos de los genes necesarios para formar nuevos recuerdos son cerrados por un bloqueo genético, lo que contribuye a la disminución cognitiva observada en esos pacientes.

Los investigadores del MIT han demostrado que pueden revertir la pérdida de memoria en los ratones al interferir con la enzima que forma el bloqueo. La enzima, conocida como HDAC2, desactiva los genes condensándolos tan fuertemente que no pueden ser expresados.

Durante varios años, científicos y compañías farmacéuticas han estado tratando de desarrollar fármacos que bloqueen esta enzima, pero la mayoría de estos fármacos también bloquean a otros miembros de la familia HDAC, lo que puede llevar a efectos secundarios tóxicos. El equipo del MIT ha encontrado ahora una manera de enfocar con precisión HDAC2, bloqueando su interacción con un asociado vinculante llamado Sp3.

“Esto es emocionante porque por primera vez hemos encontrado un mecanismo específico por el cual HDAC2 regula la expresión génica sináptica”, dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT y autor principal del estudio.

El bloqueo de ese mecanismo podría ofrecer una nueva forma de tratar la pérdida de memoria en pacientes con Alzheimer. En este estudio, los investigadores usaron un fragmento de proteína grande para interferir con HDAC-2, pero planean buscar moléculas más pequeñas que serían más fáciles de implementar como fármacos.

Los postdocs del Instituto Picower Hidekuni Yamakawa, Jemmie Cheng y Jay Penney son los principales autores del estudio, que aparece en la edición del 8 de agosto de Cell Reports .

Interacciones memorables

En 2007, Tsai descubrió por primera vez que el bloqueo de la actividad HDAC podría revertir la pérdida de memoria en los ratones. Hay varias clases de HDACs, y su función primaria es modificar las histonas – proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, formando una estructura llamada cromatina. Estas modificaciones condensan la cromatina, haciendo que los genes en ese tramo de ADN sean menos probables de ser expresados.

Las células humanas tienen alrededor de una docena de formas de HDAC, y Tsai más tarde descubrió que HDAC2 es responsable del bloqueo de los genes relacionados con la memoria. También descubrió que HDAC2 está elevado en pacientes de Alzheimer humanos y en varios modelos de ratón de la enfermedad.

“Creemos que HDAC2 sirve como un regulador principal de la expresión de genes de memoria, y durante la enfermedad de Alzheimer se eleva por lo que provoca un bloqueo epigenético de la expresión de esos genes de memoria”, dice. “Si podemos eliminar el bloqueo inhibiendo la actividad de HDAC2 o reduciendo los niveles de HDAC2, entonces podemos eliminar el bloqueo y restaurar la expresión de todos estos genes necesarios para el aprendizaje y la memoria”.

La mayoría de los inhibidores de HDAC que bloquean HDAC2 también afectan HDAC-1, que puede tener efectos secundarios tóxicos porque HDAC1 es necesario para la proliferación celular, especialmente en la producción de glóbulos blancos y rojos.

Para encontrar una manera de dirigirse más específicamente a HDAC2, Tsai se propuso identificar las proteínas que ayudan a la enzima a unirse a los genes necesarios para la formación de la memoria. En primer lugar, analizó los datos de expresión génica a partir de muestras de cerebro post mortem tomadas de personas que no tenían enfermedad de Alzheimer, incluyendo 28 cerebros con altos niveles de HDAC-2 y 35 con niveles bajos. Esta búsqueda dio lugar a más de 2.000 genes cuyos niveles estrechamente coincide con HDAC2 niveles, lo que sugiere que los genes podrían trabajar en tándem con HDAC2.

Sobre la base de lo que ya sabían sobre las funciones de estos genes y la forma en que interactúan físicamente con HDAC2, los investigadores luego seleccionó tres de esos genes para las pruebas adicionales. Estas pruebas revelaron que un gen llamado Sp3 es necesario para reclutar HDAC2 a la cromatina para promulgar su bloqueo de los genes relacionados con la memoria.

Los investigadores también examinaron los datos de expresión génica de los cerebros postmortem de pacientes con Alzheimer y encontraron una correlación casi perfecta entre los niveles de HDAC2 y sp3.

Objetivos específicos

Los investigadores entonces exploraron qué sucedería si bajaran niveles de Sp3 en un modelo del ratón de la enfermedad de Alzheimer. En estos ratones, del mismo tipo en el que estudiaron previamente los efectos del bloqueo de HDAC2, encontraron que la desactivación de Sp3 también restauró la capacidad de los ratones para formar recuerdos a largo plazo.

Los investigadores utilizaron un tipo de cadena corta de ARN para realizar los “knockdowns” genéticos en estos experimentos, pero para que este enfoque sea útil para potencialmente restaurar la función de memoria en pacientes humanos, los científicos probablemente tendrían que desarrollar un fármaco en forma de un pequeño Proteína o compuesto químico.

To that end, the researchers identified the section of the HDAC2 protein that binds to Sp3. When they engineered neurons to overproduce that HDAC2 fragment, the fragment sopped up most of the available Sp3, blocking it from binding HDAC2 and releasing the blockade of memory-linked genes. Furthermore, the fragment did not interfere with cell proliferation, suggesting that this more targeted approach would not have the adverse side effects of more general HDAC inhibitors.

“Este enfoque terapéutico es específico de la acción de HDAC2 y no afecta a otros HDAC, como el homólogo cercano HDAC1. Los datos plantean esperanzas de que las estrategias terapéuticas dirigidas a Sp3 o la interacción de Sp3 con HDAC2 puede superar la cuestión de la falta de especificidad de HDAC2 inhibidores “, dice Andre Fischer, profesor del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, que no participó en el estudio.

El fragmento de proteína que los investigadores usaron para bloquear la interacción en este estudio tiene cerca de 90 aminoácidos, que probablemente sería demasiado grande para usar como un fármaco, por lo que los investigadores esperan identificar un segmento más pequeño que todavía sería eficaz, o encontrar Un compuesto químico que también perturbaría la interacción Sp3-HDAC2.

Tsai también espera investigar más algunos de los otros genes que se encontró que se correlacionan con HDAC2, con la esperanza de identificar otros objetivos de drogas. También planea explorar si este enfoque podría ser útil en el tratamiento de otros trastornos que implican niveles elevados de HDAC2, como el trastorno de estrés postraumático.

La investigación fue financiada por la Fundación de la Familia Robert y Renee Belfer.

Fuente: MIT

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