Los sistemas microfisiológicos (MPS), como los órganos microfluídicos en chips, han evolucionado rápidamente como herramientas in vitro prometedoras para recapitular la fisiología humana recreando procesos biológicos clave y estados patológicos. Sin embargo, su valor para el desarrollo de fármacos recién ahora está quedando claro. MPS combina la ingeniería de microsistemas con la biología celular, produciendo modelos de cultivo celular que pueden mostrar arquitectura tridimensional, interacciones multicelulares, interfaces tejido-tejido, flujo de fluidos y señales mecánicas a nivel de órganos. Por ejemplo, pueden incorporar la mecánica respiratoria de los pulmones humanos ( 1 ), el tráfico de células inmunes circulantes a través de microvasculatura perfundida ( 2 ), microbiotas vivas ( 3 ) e interconexiones con otros órganos ( 4 , 5 ). Se suman a la caja de herramientas de ensayos para identificar posibles terapias para enfermedades, incluido COVID-19 ( 6 ). Estas características permiten que los sistemas de tipo multicelular humano puedan replicar mejor las funciones complejas de tejidos y órganos que el cultivo celular convencional. En consecuencia, las MPS han ganado una mayor atención como herramienta para mejorar la predicción de la eficacia humana y los posibles efectos no deseados de los fármacos antes de que los pacientes se expongan a ellos ( 7 ).
Las tecnologías MPS pueden proporcionar una forma de comprender y abordar mejor los fallos de los programas clínicos: falta de eficacia o efectos secundarios inaceptables que no se prevén en animales o sistemas celulares más simples durante las primeras etapas preclínicas. La ventaja clave que ofrece MPS es la creación de modelos similares a órganos humanos fisiológicamente más relevantes que potencialmente pueden producir datos sobre la acción de los fármacos que se traducen mejor a los humanos que los de modelos animales en vivo o sistemas celulares convencionales. Mientras que los datos de investigación de animales no siempre se traducen en humanos debido a las diferencias en la fisiología de las diferentes especies, los modelos humanos in vitro tradicionales carecen de tridimensionalidad,interfaces tejido-tejido y señales mecánicas, lo que conduce a la desdiferenciación de las células cultivadas y, en consecuencia, la relevancia humana reducida. A pesar de la naturaleza principalmente exploratoria de los MPS actuales, existe un apetito por la adopción de la tecnología por parte de las industrias farmacéutica y biotecnológica para mejorar la predictividad humana, con el objetivo a largo plazo de reemplazar eventualmente los animales siempre que sea posible . Al mismo tiempo, tanto los grupos académicos como varias empresas de biotecnología están desarrollando modelos de MPS cada vez más refinados para satisfacer las necesidades y los estándares de calidad requeridos para el desarrollo de fármacos, como la escalabilidad y la solidez. la relevancia humana reducida.A pesar de la naturaleza principalmente exploratoria de los MPS actuales, existe un apetito por la adopción de la tecnología por parte de las industrias farmacéutica y biotecnológica para mejorar la predictividad humana, con el objetivo a largo plazo de reemplazar eventualmente los animales siempre que sea posible . Al mismo tiempo, tanto los grupos académicos como varias empresas de biotecnología están desarrollando modelos de MPS cada vez más refinados para satisfacer las necesidades y los estándares de calidad requeridos para el desarrollo de fármacos, como la escalabilidad y la solidez. la relevancia humana reducida.A pesar de la naturaleza principalmente exploratoria de los MPS actuales, existe un apetito por la adopción de la tecnología por parte de las industrias farmacéutica y biotecnológica para mejorar la predictividad humana, con el objetivo a largo plazo de reemplazar eventualmente los animales siempre que sea posible . Al mismo tiempo, tanto los grupos académicos como varias empresas de biotecnología están desarrollando modelos de MPS cada vez más refinados para satisfacer las necesidades y los estándares de calidad requeridos para el desarrollo de fármacos, como la escalabilidad y la solidez.existe un apetito por la adopción de la tecnología por parte de las industrias farmacéutica y biotecnológica para mejorar la predictividad humana, con el objetivo a largo plazo de reemplazar eventualmente los modelos animales siempre que sea posible. Al mismo tiempo, tanto los grupos académicos como varias empresas de biotecnología están desarrollando modelos de MPS cada vez más refinados para satisfacer las necesidades y los estándares de calidad requeridos para el desarrollo de fármacos, como la escalabilidad y la solidez. existe un apetito por la adopción de la tecnología por parte de las industrias farmacéutica y biotecnológica para mejorar la predictividad humana, con el objetivo a largo plazo de reemplazar eventualmente los modelos animales siempre que sea posible.Al mismo tiempo, tanto los grupos académicos como varias empresas de biotecnología están desarrollando modelos de MPS cada vez más refinados para satisfacer las necesidades y los estándares de calidad requeridos para el desarrollo de fármacos, como la escalabilidad y la solidez.
Hasta ahora, la adopción de MPS era principalmente para la seguridad preclínica (toxicología y metabolismo de medicamentos), y algunos sistemas de prueba ya han alcanzado los requisitos en la industria farmacéutica para la toma de decisiones internas, a menudo para su aplicación en un contexto definido de uso que solo requiere Esfuerzos de validación limitados ( 7 ). Las MPS también se han utilizado para abordar las disparidades entre diferentes modelos animales preclínicos, así como entre animales y humanos. Por ejemplo, se demostró que los órganos en chips de hígado de rata, perro y humano reproducen toxicidades específicas de especies previamente observadas en por compañías farmacéuticas, al tiempo que brindan nuevos conocimientos sobre los posibles mecanismos de toxicidad ( 8 ). Debido a que los efectos observados en especies animales preclínicas a veces tienen un potencial poco claro para traducirse en humanos, las señales de toxicidad pueden llevar a cabo una selección de moléculas candidatas a fármacos subóptimas para un mayor desarrollo. Por lo tanto, los sistemas para probar las toxicidades relevantes para los humanos podrían ayudar en gran medida a que los candidatos más prometedores ingresen a la clínica.
Las MPS también se han utilizado para modelar muchas otras toxicidades, incluidos los casos en los que no se dispone de modelos animales adecuados o en los que los modelos animales no pueden predecir las respuestas humanas. Por ejemplo, un vaso sanguíneo humano en un chip recreó toxicidades trombóticas que llevaron al fracaso de un anticuerpo monoclonal terapéutico en ensayos clínicos humanos, toxicidades que nunca se detectaron durante las pruebas preclínicas de este fármaco en animales ( 9 ).Un chip de médula ósea humana vascularizado que apoya la diferenciación y maduración de múltiples linajes de células sanguíneas también recapitula las toxicidades mieloeritroides después de exposiciones clínicamente relevantes a fármacos quimioterapéuticos y radiación ionizante, así como la recuperación de la médula ósea después de mielosupresión inducida por fármacos ( 10 ). Además, un modelo de MPS compuesto de tejido óseo se expuso a cobalto y cromo disueltos asociados a implantes de cadera en concentraciones clínicamente relevantes, lo que condujo a la identificación de efectos citotóxicos directos y verifica con éxito la integración del cromo en el hueso esponjoso y la unión a la matriz intertrabecular previamente. encontrado en pacientes ( 11 ).
A menudo, la determinación del programa y la dosificación de la terapia combinada en oncología se realiza mediante ensayo y error en ensayos clínicos. Las terapias citotóxicas, que se dirigen a la médula ósea, siguen siendo un pilar de la terapia, y para estos medicamentos en combinación con la terapia dirigida, la MPS de médula ósea podría eventualmente mejorar la programación clínica y los regímenes de dosificación, así como posiblemente proporcionar avances para la medicina personalizada mediante la definición de regímenes de tratamiento individuales. basado en las pruebas de MPS específicas del paciente antes de administrar la dosis al paciente.
Aunque abordar las deficiencias bien conocidas de las pruebas de seguridad preclínicas fue un enfoque temprano de la investigación de MPS, los modelos más nuevos ahora apuntan a las pruebas de eficacia. Por ejemplo, se usó una vía respiratoria de pulmón humano en un chip con un endotelio interconectado para medir las respuestas a compuestos antiinflamatorios que inhiben el reclutamiento inducido por citocinas de neutrófilos circulantes bajo flujo y, más recientemente, para evaluar los efectos de posibles terapias antivirales en la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo y las respuestas inflamatorias del huésped ( 6 ).También se utilizó un chip de médula ósea para modelar un trastorno genético raro (síndrome de Shwachman-Diamond) utilizando células aisladas de pacientes, que reproducían defectos hematopoyéticos clave de esta enfermedad ( 10 ). Estos estudios muestran el valor potencial del uso de MPS para desarrollar enfoques personalizados que uso de las células del paciente para optimizar la terapia y potencialmente ayudar en el diseño de ensayos clínicos, lo que será particularmente útil para pacientes con trastornos que son tan raros que de otra manera sería difícil realizar pruebas preclínicas de drogas de manera sistemática.
Los procesos fisiológicos complejos en el cuerpo humano generalmente involucran a más de un órgano y, por lo tanto, los investigadores de MPS han comenzado a modelar interacciones de múltiples órganos para investigar mejor la biología de la enfermedad o la acción de los medicamentos. Por ejemplo, se han establecido MPS multiorgánicos para estudiar cómo los fármacos neuroactivos, como la metanfetamina, atraviesan la barrera hematoencefálica y ejercen efectos sobre las neuronas del cerebro ( 12 ). Los modelos farmacocinéticos de primer paso compuestos de órganos en chips de hígado, riñón e intestino humanos vinculados también se han utilizado en combinación con modelos computacionales para predecir cuantitativamente la farmacocinética y farmacodinamia de fármacos humanos ( 4 ). Los modelos de MPS de intestino, hígado, cerebro y riñón ligados se han diferenciado utilizando células madre pluripotentes inducidas de un solo donante ( 13 ), lo que podría permitir en el futuro investigaciones y pruebas farmacológicas personalizadas, específicas de donantes y de múltiples órganos. Si se combinan con enfoques de células madre u organoides derivados del paciente ( 14 ), dichos modelos podrían proporcionar herramientas de medicina de precisión personalizada a nivel de paciente individual, respaldando las ambiciones de tratamientos personalizados.Sin embargo, la introducción de células derivadas de pacientes solo puede realizar con una amplia aceptación el consentimiento informado y las aprobaciones éticas de que estas células pueden obtenerse y utilizar para la investigación y la medicina de precisión.
A diferencia de los modelos animales inmunodeficientes o semihumanizados que se utilizan habitualmente, las MPS humanas se prestan al injerto de tumores ( 15 ) y la infección con patógenos microbianos ( 6 ), con ventajas particulares para los virus específicos de seres humanos. Sin embargo, ninguno de los ensayos de MPS se ha utilizado hasta ahora como parte de la documentación reglamentaria en el proceso de aprobación de medicamentos ( 7 ) debido a la falta de validación y experiencia adecuada con esta nueva tecnología emergente.Por lo tanto, un desafío importante es dar el salto de los ensayos MPS de grado de investigación a herramientas de desarrollo de fármacos validadas que producirán resultados que cumplan con los requisitos de la revisión regulatoria. Dado que el desarrollo de fármacos se centra cada vez más en el desarrollo de moléculas terapéuticas de alta ingeniería que no reaccionan de forma cruzada con objetivos en ningún modelo animal, a menudo simplemente no hay otra opción que utilice modelos humanos in vitro. El uso de primates no humanos para las pruebas de medicamentos y vacunas también se está volviendo más difícil debido a la escasez de suministro (por ejemplo, debido a las pruebas de la vacuna COVID-19), además de las preocupaciones éticas concomitantes.
MPS también puede permitir el desarrollo rápido de nuevas terapias para hacer frente a necesidades médicas urgentes [por ejemplo, vacunas de ARN mensajero (ARNm) para virus pandémicos o inmunoterapias de cáncer de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)]. Aunque estas terapias han sido aprobadas utilizando métodos tradicionales, a menudo se requieren estudios de seguimiento posteriores a la aprobación para que estas modalidades de fármacos innovadoras amplíen las bases de datos de seguridad y eficacia. Los modelos MPS podrían ser de gran valor, por ejemplo, para unir datos personalizados de “paciente en chip” con datos coincidentes de estudios posteriores a la aprobación de manera directa, lo que permite un ciclo de “predicción-traducción inversa”donde el mundo real los datos ayudan a establecer un modelo que luego se puede utilizar para la predicción. Este enfoque podría mejorarse mucho si alguno de los patrocinadores (incluidos, por ejemplo, organizaciones de pacientes para enfermedades raras) u organizaciones de investigación clínica involucradas en la búsqueda de tales terapias se pondrían en contacto con los desarrolladores de ensayos de MPS para garantizar que las características de la enfermedad se emulen de una manera específica para el paciente. El éxito de este enfoque se vería reforzado al incorporar el asesoramiento de la autoridad reguladora pertinente en el diseño de prueba en el chip.Por ejemplo, se podría utilizar el proceso de calificación de la Herramienta de desarrollo de fármacos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Al igual que se usa para la validación de biomarcadores como parte del Programa Piloto de Enfoques Científicos y Tecnológicos Innovadores para Nuevos Medicamentos (ISTAND) que respalda el desarrollo de nuevos enfoques para el desarrollo de fármacos que pueden ser aceptables para uso reglamentario en el futuro.Junto con análisis de datos avanzados, modelado in silico y simulación, Explorar este enfoque de manera iterativa para un contexto de uso particular (p. Ej., Una enfermedad particular y una modalidad de tratamiento) a la vez podría eventualmente dar como resultado conjuntos de datos aceptables para los reguladores que son de mayor poder predictivo que los generados previamente con modelos animales. Una vez que la prueba de concepto se demuestre con éxito para una indicación, seguirán otras.
Expresiones de gratitud
AR es un empleado de F. Hoffmann-La Roche Ltd. y tiene acciones en F. Hoffmann-La Roche Ltd. Ver materiales complementarios para los conflictos de intereses de los autores de MPS-WS Berlin 2019.
ROTH, ADRIAN Y BERLÍN, MPS-WS (sf). Sciencie. Recuperado 21 de septiembre de 2021, de https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc3734