Ese es el principio central de la farmacología. Incluso la sal puede matarlo si toma muy poca o demasiado. ¿El único tratamiento transformador que no ha seguido esta regla? Terapia de genes.
No es que la terapia génica haya sido diseñado para romper las reglas, pero hasta ahora, los científicos no han podido controlar eficazmente su fuerza. Una vez liberado en el cuerpo, el tratamiento reemplaza un gen defectuoso por uno sano, lo que permite que el cuerpo produzca proteínas funcionales. Pero a veces el nivel de esas proteínas es demasiado bajo, actúa anulando cualquier efecto terapéutico, y otras veces demasiado alto, envenenando las células que se supone que deben tratar.
Esta semana, los científicos finalmente obtuvieron el control de la tecnología con una estrategia genial. Un equipo del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP) aprovechó un proceso natural durante la expresión génica, cuando los genes producen proteínas, y lo secuestró para hacer un “atenuador” que controla la fuerza de potencialmente cualquier terapia génica.
Apodado X on , el interruptor de encendido es fácil: simplemente tome un medicamento simple, uno que ya está en ensayos clínicos en una etapa posterior. Luego, el medicamento funciona con el interruptor diseñado a medida del equipo para activar la terapia en todo el cuerpo: cuanto mayor es la dosis, más fuerte es la expresión genética. A medida que el cuerpo metaboliza el fármaco, el regulador apaga gradualmente el tratamiento. ¿Necesitas más proteína? Toma otra pastilla.
En ratones, el equipo afinó la expresión de proteínas que ayudan a tratar la anemia en la enfermedad renal crónica, aumentó el nivel de una proteína que protege contra un tipo de demencia y controló la fuerza de CRISPR para editar genes en el hígado.
“Estamos llevando el campo de la terapia génica a un nivel completamente nuevo en el que se requiere una dosificación ajustada para la seguridad, la utilidad y el éxito”, dijo la autora principal, la Dra. Beverly L. Davidson.
Los entresijos de la medicina genética
Me gusta pensar en la terapia génica como una nave espacial que lleva nuestro código genético.
La mayoría de las terapias genéticas tienen dos componentes. Primero está la nave espacial, que suele ser un tipo de virus modificado genéticamente. Estos virus no pueden causar enfermedades en los humanos, pero aún pueden invadir nuestras células, lo que les permite traer el segundo componente: la carga útil. Gran parte de la terapia génica se ha centrado en desarrollar estas naves espaciales para que se acoplen al tipo de célula correcta sin desencadenar un ataque inmunológico.
La carga útil es una pieza circular de ADN, un vector, que codifica el gen sano y otros componentes reguladores; estos últimos son útiles traductores que se comunican con la célula huésped para convertir el código genético en proteínas. Piense en el vector como un círculo de bloques de Lego, con una cuerda en el medio para unirlos a todos. Cada bloque de logotipo es un gen o un componente “traductor”. Dependiendo de la enfermedad genética, podemos cambiar esos Legos por otros, prácticamente plug-and-play.
Una vez dentro de la celda, el vector hace su magia. Básicamente, engatusa a la célula para que bombee proteínas que normalmente no produce, unas que pueden anular las mutantes o deficientes. Su ADN se traduce en un mensajero, ARN, que lleva la información a la fábrica de producción de proteínas de la célula.
¿La chispa de genio del equipo? Se dieron cuenta de que podían secuestrar este paso, de ADN a ARN, para hacer un regulador de intensidad personalizado para todo el proceso.
Conoce a X en
El ARN no se forma completamente. Su primera versión, pre-ARN, traduce fielmente el ADN, incluido el código genético que produce proteínas, pero también letras basura sin ningún significado. Luego, la célula corta estos trozos extraños, dejando solo exones para formar ARN maduro que puede producir proteínas. Un solo gen puede tener múltiples exones. Durante estos nip-tucks, dependiendo de qué partes se corten, una hebra de ARN puede producir múltiples variaciones de proteínas, o algunas veces ninguna.
¿Cabeza dando vueltas? Piense en el ARN como una larga cadena de bloques de Scrabble, con algunas porciones que forman “palabras” de proteínas. Dependiendo de los bloques que elimine, puede obtener varias palabras o un galimatías completo.
Este proceso, empalme alternativo, es a lo que se aferró el equipo. Usando una técnica llamada secuenciación de ARN, que analiza todas las moléculas de ARN a la vez en la célula, se encontró una que solo se empalmaba para producir una proteína en presencia de un fármaco, LMI070 (pegajoso, lo sé). Agregue el medicamento y las letras de ARN scrabble se vuelva a ensamblar para producir proteínas. Sin la droga hacen tonterías, que rápidamente la célula desecha.
Cuerpo a Cerebro
Con una serie de pruebas tanto en placas de Petri como en ratones, el equipo validó a continuación su nuevo bloque Lego de terapia génica.
En una prueba, agregaron un gen para la eritropoyetina (Epo), que ayuda a tratar la anemia o la falta de glóbulos rojos sanos que transportan oxígeno, y que a menudo se acompaña de una enfermedad renal crónica. Después de inyectar el vector de la terapia génica, que lleva el atenuador, a los ratones a través de su torrente sanguíneo, el equipo les dio el fármaco. Con solo una pastilla, el nivel de la proteína terapéutica se disparó. Una dosis más baja aumenta la proteína 25 veces; cuadriplicar la dosis aumentó la proteína a 10 veces. El tratamiento incrementó el porcentaje de glóbulos rojos en la sangre de los ratones, lo que es un signo de tratamiento para la anemia.
“La dosis de un medicamento puede determinar qué tan alto desea que sea la expresión”, dijo Davidson.
Muchas enfermedades crónicas, como la enfermedad renal, necesitan tratamientos a largo plazo. Debido a que los niveles de Epo disminuyeron gradualmente después de la primera dosis, el equipo retiró a los ratones con una segunda dosis. Los niveles de proteínas se dispararon de nuevo, lo que demuestra que es posible mantener la terapia génica y detenerla cuando ya no sea necesario.
En otra prueba, el equipo demostró que X on podría desencadenar proteínas protectoras en el cerebro contra la demencia frontotemporal, un tipo de demencia que afecta la parte frontal y los lados del cerebro. Normalmente, la barrera hematoencefálica, una barrera de células entre las células del cerebro y la sangre, mantiene alejados a los medicamentos y otras terapias. Aquí, X sobre funcionó como magia. Cuando se empaquetó en un virus ligeramente diferente, el sistema entró como un vals en el cerebro después de ser inyectado en el torrente sanguíneo.
Al igual que la droga. Dentro de las 24 horas posteriores a que los ratones ingirieran la sustancia química, sus cerebros muestran el nivel de la proteína protectora en todo momento. Pero lo fundamental, dijeron los autores, es que los niveles eran más bajos, y mucho más seguros, que los intentos de terapia génica sin el atenuador. X on pudo controlar el nivel de la proteína a un grado terapéutico sin desencadenar una respuesta inmune grave en el cerebro.
Subir de nivel
Dejando de lado la terapéutica, X on también puede afinar algunas de nuestras herramientas biológicas más salvajes hasta ahora: CRISPR y CAR-T .
En Una prueba, el equipo Hizo Una versión Mini de X en el párrafo Controlar la Actividad de Cas9, el Componente de “tijera” de CRISPR. De manera similar a la terapia génica, CRISPR hace un alboroto por la edición de genes una vez que se inyecta dentro del cuerpo. En ratones, X on pudo domesticar la herramienta para que solo editara su gen objetivo después de que los ratones recibieron el medicamento.
“Los tratamientos basados en CRISPR se beneficiarán” de estos cambios, escribieron los autores. Las ráfagas cortas de edición genética, en comparación con el sistema siempre activo que tenemos ahora, podrían potencialmente potencialmente los efectos secundarios. Para el tratamiento de afecciones crónicas, tener un interruptor también podría limitar cualquier respuesta inmune contra la herramienta de edición de genes.
Del mismo modo, la adición de X en el CAR-T podría darle el tratamiento del cáncer episódico impacto aún más amplio. CAR-T toma las células T inmunes del cuerpo de un paciente, las manipula genéticamente para atacar mejor un cierto tipo de cáncer y las vuelve a inyectar en el cuerpo. Si bien es un avance médico, CAR-T ha estado plagado de efectos secundarios inmunes. Un “atenuador” para la terapia podría dar un descanso a las células T, lo que podría amortiguar las reacciones no deseadas.
“Anticipamos que este sistema podría adaptarse a cualquier cuestión biológica o aplicación en la que se desee el control fino de la expresión [de proteínas]”, escribieron los autores.
Fuente:
Fan, S. (2021d, 3 de agosto). El nuevo «interruptor universal» permite a los científicos ajustar la terapia génica. Recuperado 3 de agosto de 2021, de https://singularityhub.com/2021/08/03/new-universal-switch-lets-scientists-fine-tune-gene-therapy/