Escúchame. Ambos parten de piezas individuales que componen el producto final. Para un gabinete, es una lista de madera contrachapada precortada etiquetada. En el caso del cáncer, es un registro de genes que, a través del Proyecto del Genoma Humano y estudios posteriores, sabemos que de alguna manera están involucrados en las células que mutan, se propagan y eventualmente matan a su anfitrión.
Sin embargo, sin instrucciones, las piezas de madera no se pueden ensamblar en un gabinete. Y sin saber cómo se unen los genes relacionados con el cáncer, no podemos descifrar cómo se sinergizan para crear uno de nuestros enemigos médicos más feroces.
Es como si tuviéramos la primera página de un manual de IKEA, dijo el Dr. Trey Ideker en UC San Diego. Pero “la forma en que estos genes y productos genéticos, las proteínas, se unen es el resto del manual, excepto que un valor de alrededor de un millón tiene de páginas. Tienes que entender esas páginas si realmente vas a entender las enfermedades “.
El comentario de Ideker, hecho en 2017, fue sorprendentemente profético. La idea subyacente es aparentemente simple, pero es un cambio radical con respecto a los intentos anteriores de investigación del cáncer: en el lugar de genes individuales, centremos la atención en cómo encajan en redes para impulsar el cáncer.
Junto con el Dr. Nevan Krogan en UC San Francisco, un equipo lanzó la Iniciativa de Mapa de Células de Cáncer (CCMI) , una foto a la luna que se asoma a las “líneas telefónicas” moleculares dentro de las células cancerosas que guían su crecimiento y propagación. Córtelos, dice la teoría, y es posible cortar los tumores de raíz.
Esta semana, tres estudios en ciencia dirigidos por Ideker y Krogan demostraron el poder de ese cambio radical de perspectiva. En el fondo están las interacciones proteína-proteína: es decir, cómo las “líneas telefónicas” moleculares de la célula se reconectan y encajan a medida que se dirigen hacia el lado oscuro canceroso.
Un estudio trazó un mapa del panorama de las redes de proteínas para ver cómo los genes individuales y sus productos proteicos se fusionan para impulsar el cáncer de mama. Otro rastreó la intrincada red de conexiones genéticas que promueven el cáncer de cabeza y cuello.
Al unir todo, el tercer estudio generó un atlas de redes de proteínas involucradas en varios tipos de cáncer. Al observar las conexiones, el mapa presenta nuevas mutaciones que probablemente den un impulso al cáncer, al tiempo que señala posibles debilidades maduras para apuntar y destruir.
Por ahora, los estudios aún no son un manual completo similar a IKEA sobre cómo encajan los componentes del cáncer. Pero son las primeras victorias en un marco amplio para repensar el cáncer.
“Para muchos cánceres, existe un extenso catálogo de mutaciones genéticas, pero falta un mapa consolidado que organice estas mutaciones en vías que impulsan el crecimiento tumoral”, dijeron los Dres. Ran Cheng y Peter Jackson de la Universidad de Stanford, que no participaron en los estudios. Saber cómo funcionan “simplificará nuestra búsqueda de terapias eficaces contra el cáncer”.
Chatterbox móvil
Cada celda es una ciudad intrincada, con necesidades de energía, sistemas de comunicaciones y eliminación de desechos. ¿Su salsa secreta para todo lo que zumba bien? Proteínas
Las proteínas son caballos de batalla indispensables con muchas tareas e incluso más identidades. Algunos son constructores, instalando incansablemente vías de “ferrocarril” para conectar diferentes partes de una celda; otros son transportistas, transportando carga por esos rieles de proteínas. Las enzimas permiten que las células generen energía y realicen cientos de otras reacciones bioquímicas que sustentan la vida.
Pero quizás las proteínas más enigmáticas son los mensajeros. Estos suelen ser de tamaño pequeño, lo que les permite deslizarse alrededor de la celda y entre diferentes compartimentos. Si una célula es un vecindario, estas proteínas son carteros, enviando mensajes de un lado a otro.
Sin embargo, en lugar de dejar el correo, entregan mensajes etiquetándolos físicamente con otra proteína. Estos “apretones de manos” se denominan interacciones proteína-proteína (PPI) y son fundamentales para la función de una célula. Los PPI son básicamente la cadena de suministro de la célula, el cable de comunicaciones y la economía energética agrupados en una infraestructura masiva. La destrucción de un solo PPI puede provocar la muerte de una célula próspera.
Los IBP no están escritos en piedra. Volviendo a la analogía del cartero, una sola proteína puede tener múltiples “rutas de correo”, según el estado de una célula. Algunas conexiones son beneficiosas: el resultado final es generar energía o barrer la basura celular. Otros no tanto, liberando frenos moleculares que conducen a una célula hacia un destino canceroso. Si interrumpe un PPI peligroso, es posible detener el crecimiento o la diseminación de un tumor.
Atlas de la vía de las proteínas
Los nuevos estudios aprovecharon los IBP como una nueva perspectiva para comprender el cáncer.
La investigación anterior se centró principalmente en los cambios genéticos de una célula a medida que se vuelve cancerosa. Muchos de esos cambios alteran el paisaje de la superficie de la célula. Por ejemplo, CAR-T , la terapia revolucionaria contra el cáncer que estimula las propias células inmunitarias de una persona para atacar mejor los cánceres, se basa en marcadores específicos de tumores que salpican la superficie de una célula para afinar y atacar.
La Iniciativa del Mapa de Células del Cáncer se aleja de los genes individuales hacia el panorama general: controlemos los PPI de una célula, veamos cómo estas interacciones se reorganizan en los cánceres y encontremos nuevos jugadores de proteínas que contribuyan al cáncer.
Ingrese big data. Un estudio examinó aproximadamente 650 proteínas en un tipo de célula involucrada en el cáncer de cabeza y cuello, y encontró casi 800 interacciones entre proteínas. Profundizando, los autores desarrollaron un algoritmo para detectar interacciones específicas del cáncer, encontrando una gran cantidad de PPI y reproductores de proteínas en los tumores, muchos de los cuales eran desconocidos anteriormente.
Estos nuevos impulsores del cáncer parecen activar vías de comunicación específicas, explicaron los autores. Un ejemplo es una nueva pareja de proteínas, Daple y FGFR3. Al unirse físicamente, la pareja pareció ayudar a las células tumorales a migrar, lo que sugiere que cortar su coqueteo podría reducir potencialmente la posibilidad de que las células cancerosas se propaguen.
Otro estudio adoptó el mismo enfoque pero se centró en el cáncer de mama. La mutación a BRCA1 es una causa genética bien conocida del riesgo de cáncer de mama hereditario. Los autores buscaron proteínas que interactúan con BRCA1 y encontraron una biblioteca de proteínas candidatas que se adhieren a partes de BRCA1 que tienden a mutar. Una proteína, la espinofilina, llamó especialmente la atención del equipo. Aunque anteriormente se relacionó con otros tipos de tumores, nunca se ha relacionado con el cáncer de mama.
“Estamos elevando la conversación sobre el cáncer de genes individuales a proteínas, lo que nos permite ver cómo las mutaciones variables que vemos en los pacientes pueden tener los mismos efectos sobre la función de las proteínas”, dijo Ideker.
Un nuevo espejo
Los IBP no solo existen en las células cancerosas. Ejecutan una amplia gama de funciones celulares. Debido a su importancia, los científicos han documentado durante mucho tiempo estas interacciones en bases de datos masivas, un recurso poderoso, pero en gran parte sin explotar para la investigación del cáncer.
“Hasta la fecha, muchos estudios de PPI publicados están listos para un análisis más profundo, pero a menudo no se extraen de manera extensa”, dijeron Cheng y Jackson.
Eso está listo para cambiar. El tercer estudio combinó datos de los dos trabajos anteriores, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, con una amplia gama de IBP humanos previamente informados en bases de datos disponibles públicamente. Luego, los autores asignaron una puntuación a los pares de proteínas humanas para detectar conjuntos de proteínas dentro de un tipo de célula tumoral, un poco como mapear los sistemas solares en una galaxia. En general, mapearon casi 400 sistemas de proteínas diferentes en 13 tipos diferentes de tumores, formando un atlas masivo de IBP. Al analizar esos mapas, el equipo encontró varias mutaciones genéticas previamente difíciles de detectar que pueden ayudar a que un cáncer se propague más fácilmente.
A pesar de estos éxitos, nuestros mapas de cáncer PPI siguen siendo relativamente rudimentarios, capturando solo una fracción de los apretones de manos de proteínas en una célula. También son estáticos, mientras que los PPI cambian dinámicamente, de forma similar a como cambian las redes neuronales. Sin embargo, un pequeño vistazo a estos nuevos mapas ya sugiere que los diferentes tipos de tumores tienen un conjunto diverso y potencialmente característico de IBP, diferentes de las células sanas a las que podrían dirigirse futuros tratamientos contra el cáncer.
“Estamos en la posición perfecta para aprovechar esta revolución en todos los niveles”, dijo Krogan. “No podría estar más emocionado de lo que estoy ahora. Podemos hacerle tanto daño al cáncer “.
Fuente:
Fan, S. (5 de octubre de 2021). El proyecto Moonshot tiene como objetivo comprender y vencer el cáncer mediante mapas de proteínas. Recuperado 6 de octubre de 2021, de https://singularityhub.com/2021/10/05/moonshot-project-aims-to-understand-and-beat-cancer-using-protein-maps/