Investigadores de la Universidad de Sevilla en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer) (España) han descubierto que en células eucarióticas la proximidad de los genes a los poros nucleares, que se encuentran en la membrana nuclear, contribuye a mantener la integridad del genoma.
Esto se debe a que el anclaje del ADN al poro durante la transcripción evita que se formen híbridos de ADN-ARN que son una fuente natural de roturas del ADN e inestabilidad genómica.
La proximidad y anclaje de los genes a los poros nucleares cuando se transcriben se conoce desde hace más de una década. Ello facilita que el ARN naciente se exporte fuera del núcleo. “En este trabajo hemos visto que si el ADN se localiza en el interior del núcleo y alejado del poro nuclear se favorece la formación de estos híbridos de ADN-ARN. Es decir, el anclaje del ADN al poro contribuye a preservar la integridad del genoma, evitando que se formen estas estructuras”, explica el catedrático de la Universidad de Sevilla y director de Cabimer, Andrés Aguilera
El trabajo se ha realizado en un organismo modelo eucariótico, la levadura Saccharomyces. En él se hizo un escrutinio genético de nuevos genes implicados en la prevención de la formación de híbridos ADN-ARN causantes de inestabilidad genética. A partir de una colección de mutantes de genes codificantes de proteínas nucleares, se identificaron los componentes nucleares Mlp1 y Mlp2 del macro-complejo que forman los poros nucleares, conservados en todos los eucariotas, incluidos los humanos.
El análisis molecular de los mutantes nulos (carentes totalmente de función) de estos genes permitió observar que acumulaban híbridos de ADN-ARN (detectados mediante un anticuerpo específico contra híbridos) y aumentaban la inestabilidad genética causada por estos. No obstante, al relocalizar en estos mutantes el ADN de nuevo en el poro nuclear mediante un sistema de anclaje artificial generado por ingeniería genética se suprimían los híbridos y la inestabilidad.
“Particularmente relevante fue que este sistema de anclaje artificial se probó también en mutantes del complejo THO, que también aumentan los híbridos ADN-ARN y la inestabilidad genética asociada a ellos, consiguiendo con ello prevenir la formación de los híbridos de ADN-ARN y la inestabilidad”, destaca Aguilera.
La acumulación de híbridos ARN-ADN en el genoma es una fuente de inestabilidad genómica en todos los organismos y ha sido asociada a enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los resultados de esta investigación abren nuevas perspectivas para entender los mecanismos celulares responsables de la inestabilidad genómica y poder explorar nuevas aproximaciones terapéuticas.
El trabajo es parte de la tesis doctoral de Francisco García Benítez, dirigida por los profesores Hélène Gaillard y Andrés Aguilera.
Fuente: U. Sevilla