Una nueva investigación extraordinaria dirigida por científicos del Instituto Francis Crick presenta una nueva hipótesis sobre cómo se desarrolla el cáncer. Inspirada en un cuerpo de estudio olvidado de hace 75 años, la investigación analizó cómo la contaminación del aire impulsa el desarrollo de cáncer de pulmón en los no fumadores, revelando que las mutaciones preexistentes en el tejido sano pueden provocar la proliferación tumoral por desencadenantes ambientales.
La nueva investigación inicialmente se propuso explorar la relación entre la contaminación del aire y el cáncer de pulmón. Muchos estudios epidemiológicos han informado tasas más altas de cáncer de pulmón en los no fumadores que viven en áreas con mayor contaminación del aire. Pero esta correlación nunca conectó exactamente con las teorías actuales sobre cómo se desarrolla el cáncer.
La idea general en la ciencia moderna es que la mayoría de los tumores comienzan a partir de una célula sana que sufre un daño mutacional en su ADN que luego conduce al crecimiento canceroso. Así es como se cree que el humo del tabaco, por ejemplo, provoca cáncer de pulmón al dañar el ADN de las células pulmonares.
El problema con esta teoría es que los investigadores nunca han podido demostrar de manera concluyente cómo la contaminación del aire daña directamente el ADN celular. Las pruebas de laboratorio han tenido problemas para mostrar que la contaminación del aire en general causa daño por mutación del ADN en las células pulmonares.
De hecho, se ha descubierto que una serie de carcinógenos conocidos no dañan directamente el ADN humano, lo que se suma al misterio de cómo estas sustancias provocan cáncer. Junto con este misterio, se han encontrado regularmente mutaciones causantes de cáncer en el tejido pulmonar de sujetos sanos, lo que sugiere que estas mutaciones por sí solas pueden no ser suficientes para conducir al desarrollo de tumores.
“Si me hubieran preguntado hace dos años cómo comienza un tumor, habría dicho que es obvio”, explicó el investigador principal Charles Swanton en una presentación reciente en el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). “Debido a los carcinógenos ambientales, esto causa mutaciones en el ADN, activa un evento conductor y comienza el tumor”.
La hipótesis de los 75 años
Al buscar pistas para comprender cómo la contaminación del aire podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón de una persona sin actuar directamente como carcinógeno, Swanton recurrió a los escritos del bioquímico israelí Isaac Berenblum. En la primera mitad del siglo XX, Berenblum estaba estudiando cómo se desarrolla el cáncer y se encontró con esta misma paradoja mientras investigaba cómo algunos aceites no cancerígenos tienden a desencadenar tumores de piel en ratones.
En varios artículos clave, publicados hace más de 75 años, Berenblum finalmente postuló que es probable que algunos tipos de cáncer requieran dos factores desencadenantes para desarrollarse. El primer desencadenante es lo que Berenblum denominó el “Proceso de inicio”. Aquí, un factor indefinido hace que una célula sana se convierta en una célula tumoral latente.
En este punto, las células tumorales latentes pueden permanecer en silencio durante un período de tiempo indeterminado sin convertirse en cáncer. Para desarrollar aún más, era necesario un segundo disparador, y Berenblum lo denominó “Proceso de promoción”.
Berenblum finalmente concluyó que es importante comprender el potencial carcinogénico de cualquier sustancia o condición ambiental desde la perspectiva tanto de su capacidad para iniciar una mutación celular como de su capacidad para promover que esa célula progrese hacia el cáncer.
Por ejemplo, algunas sustancias pueden ser muy potentes tanto como iniciadoras como promotoras, mientras que otras pueden ser potentes en la promoción pero débiles en la iniciación. En los primeros experimentos de Berenblum, descubrió que el aceite de crotón era un poderoso promotor del cáncer de piel en ratones, pero era un iniciador débil, con poco potencial cancerígeno celular.
Entonces, en el caso de la investigación de Swanton, ¿podría la contaminación del aire ser un potente promotor, despertando las células cancerosas latentes que de otro modo permanecerían inactivas?
Los experimentos del siglo XXI
El primer paso en la nueva investigación fue observar uno de los tipos más comunes de cáncer de pulmón que se observa en los no fumadores, que se caracteriza por mutaciones en un gen llamado receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Al estudiar datos epidemiológicos que abarcan casi medio millón de personas, los investigadores encontraron tasas más altas de cáncer de pulmón EGFR en áreas con mayores concentraciones de partículas en el aire que miden 2,5 micrómetros (PM2,5).
Este hallazgo directo les dio a los investigadores algo en lo que enfocarse de cerca en el laboratorio. Al observar modelos de ratones, los investigadores encontraron que la exposición a la contaminación por PM2.5 desencadenó explícitamente el crecimiento canceroso en células con mutaciones en EGFR.
William Hill, coautor principal de la nueva investigación, dijo que muchas personas pueden portar células pulmonares con mutaciones en EGFR, pero estas mutaciones son raras y no se convierten automáticamente en cáncer sin un desencadenante secundario. De hecho, una investigación en tejido pulmonar sano reveló que el 15 % de las muestras tenían mutaciones de EGFR y el 50 % tenían mutaciones de KRAS, un desencadenante similar del cáncer de pulmón.
“La contaminación del aire necesita despertar las células correctas, en el momento correcto, para que el cáncer de pulmón comience y crezca”, dijo Hill. “Las mutaciones de EGFR son un paso esencial hacia la formación de cáncer, pero son raras y afectan a alrededor de 1 de cada 600 000 células en el pulmón. Estas células raras están inactivas hasta que un desencadenante, como la contaminación del aire, hace que comiencen a crecer”.
Entonces, la pregunta del millón: ¿Cómo podría la exposición a PM2.5 activar estas células cancerosas latentes en el pulmón?
Esta pregunta seguramente estará sujeta a una gran cantidad de estudios futuros, pero la nueva investigación detectó algunas pistas que podrían revelar este desencadenante que causa cáncer. Teniendo en cuenta que los hallazgos anteriores indicaban que la contaminación por PM2.5 desencadena una respuesta inflamatoria en los pulmones, los investigadores se centraron en una determinada molécula de señalización inmunitaria llamada interleucina-1 beta.
Se descubrió que esta molécula inflamatoria en particular impulsa la proliferación de células con mutaciones de EGFR después de la exposición a la contaminación por PM2.5. Y, quizás lo más prometedor, el bloqueo de la actividad de la interleucina-1 beta pareció interrumpir el vínculo entre la contaminación por PM2.5 y la activación de las células cancerosas latentes.
Un ensayo clínico de 2017 que probó un inhibidor de la interleucina-1 beta diseñado para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular informó el extraño efecto secundario de bajas tasas de cáncer de pulmón en la cohorte de fármacos activos. Ese hallazgo inusual se explica en parte por esta nueva investigación y sugiere que la interrupción de este mecanismo en particular puede reducir el riesgo de cáncer de pulmón de una persona.
Replanteamiento de los orígenes del cáncer
Si bien esta nueva investigación ofrece información convincente sobre la relación entre la contaminación del aire y el cáncer de pulmón, tal vez el hallazgo más innovador sea el resurgimiento de una hipótesis del cáncer de 75 años que muchos científicos habían olvidado. En declaraciones a la BBC, Swanton dijo que es probable que este mecanismo de activación del cáncer de dos vertientes se descubra en una serie de otros cánceres más allá de esta asociación inicial de PM2.5 a EGFR.
“La contaminación es un hermoso ejemplo, pero habrá otros 200 ejemplos de esto en los próximos 10 años”, especuló Swanton .
Algunos investigadores ya se preguntan qué papel puede desempeñar la inflamación en el desencadenamiento de ciertos tipos de cáncer que anteriormente se habían atribuido por completo a un solo carcinógeno. Se sabe que fumar, por ejemplo, provoca cáncer de pulmón al causar daño directo al ADN en las células pulmonares. Pero, ¿qué pasa si una vía inflamatoria similar desencadenada por el humo del tabaco está jugando algún papel en estos cánceres de pulmón?
Allan Balmain, un genetista del cáncer de la Universidad de California en San Francisco que no trabajó en esta nueva investigación, dijo a The Guardian que esto plantea la posibilidad de que los cigarrillos electrónicos influyan en el cáncer de pulmón. Es posible que los cigarrillos electrónicos no induzcan daños en el ADN en células como el humo del tabaco, pero hay evidencia de que la inflamación en los pulmones puede desencadenarse por el vapeo, según Balmain.
“Las compañías tabacaleras ahora dicen que los fumadores deberían cambiar a vapear, ya que esto reduce la exposición a los mutágenos y, por lo tanto, el riesgo de cáncer desaparecerá”, dijo Balmain. “Esto no es cierto, ya que nuestras células obtienen mutaciones de todos modos, y hay evidencia de que el vapeo puede inducir enfermedades pulmonares y causar una inflamación similar a la de los promotores”.