“Hay muy pocos inhibidores específicos o dirigidos que se utilizan en el tratamiento del cáncer de cerebro. Realmente hay una necesidad urgente de nuevas terapias y nuevas ideas “, dice el Profesor Asociado del MIT, Michael Hemann. El fondo de esta imagen muestra nanopartículas (rojas) que se están recogiendo en el cerebro con glioblastoma (en verde). El ADN nuclear está en azul; macrófagos asociados a tumores en blanco.
Cortar un proceso en el que las células cancerosas dependen puede obligarlas a dejar de crecer.
Los biólogos del MIT han descubierto un mecanismo fundamental que ayuda a los tumores cerebrales llamados glioblastomas a crecer agresivamente. Después de bloquear este mecanismo en ratones, los investigadores fueron capaces de detener el crecimiento tumoral.
Los investigadores también identificaron un marcador genético que podría utilizarse para predecir qué pacientes se beneficiarían más probablemente de este tipo de tratamiento. El glioblastoma suele tratarse con radiación y el fármaco quimioterapia temozolamida, que puede prolongar la vida de los pacientes, pero en la mayoría de los casos no ofrecen una cura.
“Hay muy pocos inhibidores específicos o dirigidos que se utilizan en el tratamiento del cáncer de cerebro. Hay realmente una necesidad urgente de nuevas terapias y nuevas ideas “, dice Michael Hemann, profesor asociado de biología en el MIT, miembro del Instituto Koch de Integrative Cancer Research del MIT y autor principal del estudio.
Los fármacos que bloquean una proteína clave implicada en el proceso recién descubierto ya existen, y al menos uno está en ensayos clínicos para tratar el cáncer. Sin embargo, la mayoría de estos inhibidores no atraviesan la barrera hematoencefálica, que separa el cerebro de la sangre circulante y evita que las moléculas grandes entren en el cerebro. El equipo del MIT espera desarrollar fármacos que puedan cruzar esta barrera, posiblemente empaquetándolos en nanopartículas.
El estudio , que aparece en Cancer Cell el 28 de septiembre, es una colaboración entre los laboratorios de Hemann; Jacqueline Lees, director asociado del Instituto Koch y el profesor de Virginia y DK Ludwig para la Investigación del Cáncer; y Phillip Sharp, profesor del Instituto del MIT y miembro del Instituto Koch. Los autores principales del documento son el ex postdoctor MIT Christian Braun, la reciente beca de doctorado Monica Stanciu y el científico de investigación Paul Boutz.
Demasiado empalme
Hace varios años, Stanciu y Braun surgieron con la idea de usar un tipo de pantalla conocida como shRNA para buscar genes implicados en el glioblastoma. Esta prueba implica el uso de hebras cortas de ARN para bloquear la expresión de genes específicos. Utilizando este enfoque, los investigadores pueden desactivar miles de genes diferentes, uno por célula tumoral, y luego medir los efectos sobre la supervivencia celular.
Uno de los principales éxitos de esta pantalla fue el gen de una proteína llamada PRMT5. Cuando este gen se desactivó, las células tumorales dejaron de crecer. Estudios anteriores habían relacionado altos niveles de PRMT5 al cáncer, pero la proteína es una enzima que puede actuar en cientos de otras proteínas, por lo que los científicos no estaban seguros de cómo estaba estimulando el crecimiento de las células cancerosas.
Otros experimentos en los que los investigadores analizaron otros genes afectados cuando PRMT5 fue inhibido les llevó a la hipótesis de que PRMT5 estaba utilizando un tipo especial de empalme de genes para estimular el crecimiento del tumor. Gene splicing es necesario para recortar porciones de ARN mensajero conocido como intrones, que no son necesarios después de que el gen se copia en mRNA.
En 2015, Boutz y otros en el laboratorio de Sharp descubrieron que entre el 10 y el 15 por ciento de las hebras de mRNA humano todavía tienen de uno a tres “intrones retenidos”, aunque estén maduros. Debido a estos intrones, estas moléculas de mRNA no pueden abandonar el núcleo.
“Lo que pensamos es que estas cadenas son básicamente un reservorio de mRNA. Tienes estas isoformas improductivas sentadas en el núcleo, y lo único que impide que sean traducidas es ese intrón “, dice Braun, quien ahora es médico-científico en la Universidad Ludwig Maximilian de Munich.
En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron que PRMT5 desempeña un papel clave en la regulación de este tipo de empalme. Se especula que las células madre neuronales utilizan altos niveles de PRMT5 para garantizar el empalme eficiente y por lo tanto la expresión de genes de proliferación. “A medida que las células avanzan hacia su estado maduro, los niveles de PRMT5 disminuyen, los niveles de intrones detenidos aumentan y los ARN mensajeros asociados con la proliferación quedan atrapados en el núcleo”, dice Lees.
Cuando las células cerebrales se vuelven cancerosas, los niveles de PRMT5 son típicamente potenciados y el empalme del ARNm asociado a la proliferación se mejora, ayudando en última instancia a las células a crecer de forma incontrolable.
Predecir el éxito
Cuando los investigadores bloquearon PRMT5 en las células tumorales, encontraron que las células dejaron de dividirse y entraron en un estado latente, no dividido. Los inhibidores de PRMT5 también detuvieron el crecimiento de tumores de glioblastoma implantados bajo la piel de ratones, pero no funcionaron tan bien en tumores localizados en el cerebro, debido a las dificultades para cruzar la barrera hematoencefálica.
A diferencia de muchos tratamientos de cáncer existentes, los inhibidores de PRMT5 no parecen causar efectos secundarios importantes. Los investigadores creen que esto puede deberse a que las células maduras no son tan dependientes como las células cancerosas en la función PRMT5.
Los hallazgos arrojan luz sobre por qué los investigadores han encontrado anteriormente PRMT5 para ser un objetivo potencial prometedor para el tratamiento del cáncer, dice Omar Abdel-Wahab, un miembro asistente en el Programa de Oncología Humana y Patogenia en Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que no participó en el estudiar.
“PRMT5 tiene un montón de papeles, y hasta ahora, no ha sido claro cuál es el camino que es realmente importante para sus contribuciones al cáncer”, dice Abdel-Wahab. “Lo que han encontrado es que una de las principales contribuciones es en este mecanismo de empalme de ARN, y además, cuando el empalme de ARN se interrumpe, ese camino clave está desactivado”.
Los investigadores también descubrieron un biomarcador que podría ayudar a identificar a los pacientes que tendrían más probabilidades de beneficiarse de un inhibidor de PRMT5. Este marcador es una relación de dos proteínas que actúan como cofactores para la actividad de empalme de PRMT5, y revela si PRMT5 en esas células tumorales está implicado en el empalme o alguna otra función celular.
“Esto se vuelve realmente importante cuando se piensa en ensayos clínicos, porque si el 50 por ciento o el 25 por ciento de los tumores va a tener alguna respuesta y los otros no lo son, es posible que no tenga una forma de dirigirla hacia aquellos pacientes que pueden tener una respuesta particular beneficio. El éxito general del ensayo puede verse dañado por la falta de comprensión de quién va a responder “, dice Hemann.
El equipo del MIT está estudiando el papel potencial del PRMT5 en otros tipos de cáncer, incluyendo los tumores pulmonares. También esperan identificar otros genes y proteínas involucrados en el proceso de empalme que descubrieron, lo que también podría hacer buenos objetivos de fármacos.
Dirigido por estudiantes y posdoctorados de diferentes laboratorios, este proyecto es un excelente ejemplo del espíritu de colaboración y “emprendimiento científico” que se encuentra en el MIT y el Instituto Koch, dicen los investigadores.
“Creo que realmente es un ejemplo clásico de cómo el MIT es una especie de lugar de abajo hacia arriba”, dice Lees. “Los estudiantes y posdoctorados se emocionan con ideas diferentes, y se sientan en los seminarios del otro y escuchar cosas interesantes y juntarlas. Realmente es un ejemplo sorprendente de la creatividad que tienen los jóvenes en el MIT. No tienen miedo.
La investigación fue financiada por el Centro Ludwig de Oncología Molecular en el MIT, el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch a través del Fondo de Investigación de Cáncer de Kathy y Curt Marble, los Institutos Nacionales de Salud y la subvención Koch Instituto de apoyo del Instituto Nacional del Cáncer .
Fuente: MIT