Una micrografía electrónica de barrido de un linfocito T humano (también llamado célula T) del sistema inmune de un donante sano. Los investigadores han diseñado un circuito de genes sintéticos que desencadena el sistema inmunológico para atacar cánceres cuando detecta signos de la enfermedad.
Los investigadores del MIT han desarrollado un circuito genético sintético que desencadena el sistema inmunológico del cuerpo para atacar cánceres cuando detecta signos de la enfermedad.
El circuito, que solo activará una respuesta terapéutica cuando detecta dos marcadores específicos de cáncer, se describe en un artículo publicado hoy en la revista Cell .
Se considera ampliamente que la inmunoterapia tiene un potencial considerable en la lucha contra una variedad de cánceres. El enfoque se ha demostrado con éxito en varios ensayos clínicos recientes, según Timothy Lu, profesor asociado de ingeniería biológica y de ingeniería eléctrica y ciencias de la computación en el MIT.
“Ha habido muchos datos clínicos recientemente que sugieren que si puedes estimular el sistema inmunológico de la manera correcta, puedes lograr que reconozca el cáncer”, dice Lu, que es el jefe del Grupo de Biología Sintética del Laboratorio de Investigación de Electrónica del MIT. “Algunos de los mejores ejemplos de esto son los llamados inhibidores de punto de control, donde esencialmente los cánceres ponen señales de alto [que evitan] que las células T los maten. Hay anticuerpos que se han desarrollado ahora que básicamente bloquean esas señales inhibitorias y permiten que el sistema inmune actúe contra los cánceres “.
Sin embargo, a pesar de este éxito, el uso de inmunoterapia permanece limitado por la escasez de antígenos específicos de tumores, sustancias que pueden desencadenar una respuesta del sistema inmune a un tipo particular de cáncer. La toxicidad de algunas terapias, cuando se administra como un tratamiento sistémico a todo el cuerpo, por ejemplo, es otro obstáculo.
Además, los tratamientos no tienen éxito en todos los casos. De hecho, incluso en algunas de las pruebas más exitosas, solo 30-40 por ciento de los pacientes responderán a una terapia dada, dice Lu.
Como resultado, ahora hay un impulso para desarrollar terapias combinadas, en las que se utilizan tratamientos diferentes pero complementarios para estimular la respuesta inmune. Entonces, por ejemplo, si se usa un tipo de inmunoterapia para eliminar una señal inhibidora producida por un cáncer y el tumor responde regulando al alza una segunda señal, se podría utilizar una terapia adicional para apuntar también a este, dice Lu.
“Nuestra creencia es que existe la necesidad de desarrollar inmunoterapias mucho más específicas y específicas que funcionen localmente en el sitio del tumor, en lugar de intentar tratar a todo el cuerpo de manera sistémica”, dice. “En segundo lugar, queremos producir múltiples inmunoterapias de un solo paquete y, por lo tanto, ser capaces de estimular el sistema inmunológico de múltiples maneras diferentes”.
Para hacer esto, Lu y un equipo que incluye a los postdoctorados del MIT Lior Nissim y Ming-Ru Wu, han construido un circuito genético codificado en ADN diseñado para distinguir las células cancerosas de las células no cancerosas.
El circuito, que puede personalizarse para responder a diferentes tipos de tumores, se basa en las simples puertas Y que se usan en la electrónica. Dichas puertas Y solo encenderán un circuito cuando haya dos entradas presentes.
Las células cancerosas difieren de las células normales en el perfil de su expresión génica. Entonces, los investigadores desarrollaron promotores sintéticos, secuencias de ADN diseñadas para iniciar la expresión génica, pero solo en las células cancerosas.
El circuito se entrega a las células en el área afectada del cuerpo usando un virus. Los promotores sintéticos están diseñados para unirse a ciertas proteínas que son activas en las células tumorales, haciendo que los promotores se activen.
“Solo cuando se activan dos de estos promotores de cáncer, el circuito mismo se enciende”, dice Lu.
Esto permite que el circuito apunte a los tumores con mayor precisión que las terapias existentes, ya que requiere dos señales específicas del cáncer para estar presentes antes de que responda.
Una vez activado, el circuito expresa proteínas diseñadas para dirigir el sistema inmunitario hacia las células tumorales, incluidas las engrapadoras de células T de superficie, que dirigen las células T para matar las células. El circuito también expresa un inhibidor de punto de control diseñado para elevar los frenos en la actividad de las células T.
Cuando los investigadores probaron el circuito in vitro , descubrieron que era capaz de detectar las células de cáncer de ovario de entre otras células ováricas no cancerosas y otros tipos de células.
Luego probaron el circuito en ratones implantados con células de cáncer de ovario y demostraron que podrían desencadenar células T para buscar y matar las células cancerosas sin dañar otras células a su alrededor.
Finalmente, los investigadores mostraron que el circuito podría convertirse fácilmente para apuntar a otras células cancerosas.
“Identificamos otros promotores que eran selectivos para el cáncer de mama, y cuando estos se codificaron en el circuito, apuntaría a las células de cáncer de mama sobre otros tipos de células”, dice Lu.
En última instancia, esperan que también puedan usar el sistema para atacar otras enfermedades, como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino y otras enfermedades autoinmunes.
Este avance abrirá un nuevo frente contra el cáncer, dice Martin Fussenegger, profesor de biotecnología y bioingeniería de ETH Zurich en Suiza, que no participó en la investigación.
“El primer autor, Lior Nissim, que fue pionero en el primer circuito genético dirigido a las células tumorales, ahora se ha asociado con Timothy Lu para diseñar circuitos genéticos inmunomoduladores basados en ARN que llevan la inmunoterapia del cáncer a un nuevo nivel”, dice Fussenegger. “El diseño de este circuito de genes altamente complejo que mató tumores fue posible gracias a la optimización meticulosa y la integración de varios componentes que apuntan y programan las células tumorales para convertirse en una presa específica para el sistema inmune, esta es una tecnología muy inteligente”.
Los investigadores ahora planean probar el circuito de manera más completa en una variedad de modelos de cáncer. También apuntan a desarrollar un sistema de entrega para el circuito, que sería flexible y simple de fabricar y usar.
Fuente: MIT