En esta imagen, el cáncer de pulmón impulsado por el oncogen KRAS aparece en púrpura. Los biólogos del MIT han encontrado una nueva forma potencial de tratar este tipo de tumor de pulmón, largo tiempo pensado para ser “undruggable”. La droga ya en los ensayos clínicos puede ser eficaz en algunos adenocarcinomas agresivos.
Las mutaciones en el gen KEAP1 podrían señalar el camino para el tratamiento de una forma agresiva de cáncer de pulmón que es impulsada por “undruggable” mutaciones en el gen KRAS, de acuerdo con un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT.
Las mutaciones KEAP1 ocurren junto con mutaciones KRAS en aproximadamente el 17 por ciento de los casos de adenocarcinoma pulmonar. Tyler Jacks, director del Instituto Koch para Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y co-autor principal del estudio, y sus colegas encontraron que las células cancerosas con genes KEAP1 que no funcionan tienen hambre de glutamina, un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas y el uso de energía. Al morir de hambre estas células de glutamina puede ofrecer una forma de tratar los cánceres con KRAS y KEAP1 mutaciones.
De hecho, los inhibidores basados en moléculas pequeñas de la glutaminasa, una enzima crucial para el metabolismo de la glutamina, retardaron el crecimiento de las células cancerosas y condujeron a tumores más pequeños en las líneas celulares de adenocarcinoma pulmonar humano y en tumores en ratones con mutaciones KEAP1.
El estudio ofrece una manera de identificar a los pacientes de cáncer de pulmón que podrían responder bien a las drogas que bloquean el trabajo de la glutaminasa, dice Rodrigo Romero, estudiante de postgrado del MIT, primer autor del artículo que aparece en la edición en línea del 2 de octubre de Nature Medicine .
“Todas las líneas celulares que hemos probado que son mutantes KEAP1 -independientemente de su estado KRAS- parecen ser exquisitamente sensibles a los inhibidores de la glutaminasa”, dice Romero, un estudiante graduado en el laboratorio de Jacks, que participó en el MIT Summer Research Program (MSRP) como un estudiante.
Hiperactivación de la respuesta antioxidante
El adenocarcinoma pulmonar representa aproximadamente el 40 por ciento de los cánceres de pulmón de los EE.UU., y del 15 al 30 por ciento de esos casos contienen una mutación KRAS. KRAS ha sido “notoriamente difícil de inhibir” porque las maneras habituales de bloquear las interacciones de la proteína KRAS o interferir con los objetivos de la proteína se han quedado cortos, dice Romero.
Los cánceres de pulmón que contienen mutaciones KRAS a menudo albergan otras mutaciones, incluyendo KEAP1, que es el tercer gen más frecuentemente mutado en el adenocarcinoma pulmonar. Para averiguar más sobre cómo estas co-mutaciones afectan la progresión del cáncer de pulmón, el equipo de investigación del MIT creó mutaciones KEAP1 en modelos de ratón de adenocarcinoma de pulmón, utilizando el sistema de edición de genes CRISPR / Cas9 para dirigir el gen.
La proteína KEAP1 normalmente reprime otra proteína llamada NRF2, que controla la activación de una respuesta antioxidante que elimina las especies de oxígeno tóxico y reactivo de las células. Cuando los investigadores desactivaron KEAP1 con mutaciones de pérdida de función, NRF2 fue capaz de acumular y contribuir a una “hiperactivación” de la respuesta antioxidante.
Los adenocarcinomas pulmonares portadores de la mutación KEAP1 pueden “aprovechar esta hiperactivación para promover el crecimiento celular o desintoxicar agentes dañinos intracelulares”, dice Romero.
De hecho, cuando los investigadores examinaron genes dirigidos por NRF2 a través de una muestra de tumores de adenocarcinoma de pulmón humano, concluyeron que la expresión de estos genes era mayor en tumores IV en estadio avanzado y que los pacientes con estos tumores NRF2 peores tasas de supervivencia que otros pacientes con adenocarcinoma de pulmón.
Tumores hambrientos de glutamina
Romero y sus colegas usaron CRISPR / Cas9 para aprender más acerca de otras interacciones genéticas con mutantes KEAP1. Su cribado demostró que las células de cáncer de pulmón con KRAS y KEAP1 mutaciones de pérdida de función fueron más dependientes que otras células en cantidades crecientes de glutamina.
Para saber si este hambre de glutamina podría ser una vulnerabilidad terapéutica, los investigadores probaron dos inhibidores de la glutaminasa contra las células cancerosas, incluyendo un compuesto llamado CB-839 que está en ensayos clínicos de fase I para el cáncer de pulmón mutante KRAS. CB-839 ralentizó el crecimiento y mantuvo los tumores más pequeños de lo normal en el adenocarcinoma pulmonar con mutaciones KEAP1, hallaron los investigadores.
Los ensayos clínicos de fase I que tratan a los pacientes con adenocarcinoma de pulmón mutante KEAP1 con una combinación de CB-839 y el fármaco de inmunoterapia con cáncer nivolumab (Opdivo) también están en marcha, dice Romero, quien señala que el estudio MIT podría ayudar a identificar pacientes que serían buenos candidatos para estos ensayos.
“También hay muchos ensayos clínicos que prueban la eficacia de la inhibición de la glutaminasa en una variedad de tipos de cáncer, independientemente del estado de KRAS. Sin embargo, los resultados de estos estudios aún no están claros “, dice Romero.
Jacks enfatiza que su laboratorio tiene y continuará estudiando varias mutaciones más allá de KEAP1 que pueden cooperar con KRAS en sus modelos de ratón de adenocarcinoma de pulmón humano. “La complejidad del cáncer humano puede ser bastante desalentadora”, señala. “Las herramientas genéticas que hemos reunido nos permiten crear modelos de muchos subtipos individuales de la enfermedad y de esta manera comenzar a definir las vulnerabilidades explotables de cada uno. La sensibilidad observada de los tumores KEAP1 mutantes a los inhibidores de la glutaminasa es un ejemplo importante de este enfoque. Habra mas.”
Co-autores en el papel de la medicina de la naturaleza incluyen el postdocto anterior del instituto de Koch Thales Papagiannakopoulos, ahora en la universidad de Nueva York, y el profesor del MIT de la biología Matthew Vander Heiden. La investigación fue financiada por la subvención de apoyo al cáncer de Laura e Isaac Perlmutter, los Institutos Nacionales de Salud y la subvención de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente: MIT